Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Эпидермальный фактор роста (ЭФР) - пептид, состоящий из 53 аминокислот, с молекулярной массой 6045 дальтон и изоэлектрической точкой 4,6. Стимулирует пролиферацию фибробластов и эпителиальных клеток. Invitroобладает митогенной активностью в отношении эпидермальных и гладкомышечных клеток сосудов, фибробластов и кератиноцитов.
Первоначально было открыто, что при парентеральном введении ЭФР новорожденным мышам, у животных начиналось преждевременное прорезывание зубов и открытие век. У человека ЭФР обнаружен в моче, а также найден в крови, молоке, слюне, желудочном и панкреатическом соке, околоплодной и семенной жидкостях.
ЭФР регулирует рост, дифференцировку и метаболизм некоторых клеток; стимулирует миграцию и пролиферацию фибробластов, что способствует синтезу и накоплению коллагена. Является хемоаттрактантом и митогеном для эндотелиальных и эпителиальных клеток.
ЭФР оказывает свое действие путем связывания со специфическим рецептором на мембране клеток-мишеней, который представляет собой гликопротеин с тирозинкиназной активностью. Этот рецептор присутствует в некоторых клеточных линиях человека, за исключением гемопоэтических клеток и относительно широко присутствует в коже. Имеются экспериментальные данные, показывающие защитную функцию рекомбинантного человеческого ЭФР (рчЭФР). Так, у крыс с поперечной аксотомией седалищного нерва тазобедренной области, введение рекомбинантного человеческого ЭФР в непосредственной области поражения оказывало нейропротекторный эффект, стимулируя морфо-функциональную регенерацию аксона и синтез миелина. В двух независимых исследованиях было показано, что лечение: а) способствует восстановлению проводимости двигательного нерва спустя 60 дней с момента травмы после 20-дневного назначения рчЭФР); б) способствует восстановлению аксонов и миелина, предотвращает или ослабляет изменения предполагающие дистрофию (дегенерацию) аксонов; в) предотвращает или замедляет возникновение трофических изменений мягких тканей конечностей (кожи и придатков), например, появление подошвенной язвы и некроз пальцев.
Результаты исследований, проведенные на грызунах с гиподермальными ожогами и мультиорганным поражением, вызванными тиоацетамидом, показали, что внутрибрюшинное введение рекомбинантного человеческого ЭФР в дозе 30 мкг/кг снижает частоту летальности и повреждений желудочно-кишечного тракта и почек в сравнение с группой контроля. При проведении исследования на модели повреждения печени и ишемии/реперфузии почки, защитный эффект наблюдался в дозе 500 и 750 мкг/кг при пери-тонеальном введении. При этом в экспериментальной группе наблюдалось снижение малоновых диальдегидов, маркеров антиоксидантного стресса.
Результаты биопсии грануляционной ткани пациентов, получавших лечение Эберпрот-П, показали неоангиогенез микроциркуляторного русла в случае ишемического повреждения, и пролиферацию при нейропатическом повреждении.
Фармакокинетика
Физиологические уровни ЭФР в плазме не обнаруживаются, но тромбоциты содержат значительное его количество (около 500 пкмоль/1012 тромбоцитов). После коагуляции концентрация рекомбинантного человеческого ЭФР достигает 130 пкмоль/л, что достаточно, чтобы вызвать митоз и клеточную миграцию.
Исследования фармакокинетического профиля, распределения в органах и путей выведения проводились на крысах и собаках после однократного местного и внутривенного введения. Наиболее высокий уровень препарата обнаруживался в почках, печени, коже и желудке. Через 96 часов 78 % препарата было обнаружено в моче. Кинетика рчЭФР после внутривенного введения характеризуется быстрой фазой распределения с последующей медленной элиминацией, как в крови, так и в плазме. Таким образом, почки и печень - два основных органа, ответственных за фазу быстрого распределения. Концентрации препарата в крови всегда ниже, чем в плазме. Препарат не распределяется в клеточной фракции крови, что, предположительно, связано с отсутствием рецепторов у этих клеток. Перед выведением препарат подвергается метаболизму. Предполагается, что почки являются основным путем прохождения и метаболизма препарата, после чего он выводится из организма с мочой. При местном применении препарат слабо проникал в кровоток животных, как с неповрежденной кожи, так и с пораженными кожных покровов.
При введении Эберпрот-П в дозе 25 мкг и 75 мкг 3 раза в неделю пациентам с диабетической язвой стопы (1 и 2 степень по шкале Вагнера) в очаг поражения максимальная концентрация в плазме достигалась через 5-15 минут после введения (Тmах). Полная элиминация препарата достигалась через 2 часа. Среднее значение AUC при введении препарата в дозе 25 мкг составило 85,1 пг×ч/мл как после первой инъекции (период I), так и после 15 назначений (период II), тогда как для 75 мкг значения AUC были 197,8 и 243 пг×ч/мл в I и II периоды, соответственно. Это означает, что при многократном введении не происходит накопления препарата.
Величина дозы, измеренная в течение часа, не влияет на период полувыведения и среднее время удержания препарата (MRT). В основной группе, по сравнению с группой плацебо, не отмечалось увеличения элиминации препарата с мочой, следовательно, количество препарата в моче аналогично эндогенному продукту. Результаты исследования показали, что полное закрытие язв наблюдалось у 87,5 % пациентов после 12 недель лечения препаратом в дозах 25 и 75 мкг.
Доклинические исследования безопасности
Проведенные доклинические исследования безопасности (острая токсичность, хроническая токсичность, генотоксичность, влияние на репродуктивную функцию) не обнаружили специфического отрицательного влияния препарата.
Показания к применению
Лечение синдрома диабетической стопы (СДС) у больных с невропатическими и ишемическими язвами 3 и 4 стадии по классификации Вагнера площадью более 1 см2 (что может привести к ампутации конечности).
Способ применения и дозы
Препарат следует применять одновременно с сопутствующей терапией при язве диабетической стопы, с соответствующей хирургической обработкой раны, уменьшением зон давления и регулярным лечением. Перед применением препарата также необходимо установить диагноз и провести своевременное лечение инфекции язвы. При подозрении на злокачественность ран необходимо провести биопсию, чтобы исключить наличие неоплазии.
Рекомендуемая доза препарата - 75 мкг препарата, разведенного в 5 мл воды для инъекций, 3 раза в неделю в виде инъекций около и внутрь раны. Лечение продолжают до полной грануляции пораженного участка, закрытия пораженного участка трансплантантом, или в течение максимального периода - 8 недель.
Лечение следует прекратить при образовании грануляционной ткани, полностью покрывающей всю рану, или уменьшении размера раны до менее 1 см2.
После окончания лечения продолжают инфильтрацию в край язвы иглами 12,7 мм (26Gx), а в случае глубокого поражения используют иглы 25 мм (24Gx1)- Прежде всего, необходимо инфильтрировать чистые зоны раны и поэтому следует менять иглы при смене мест ввода для предотвращения передачи сепсиса с одного места в другое. После этого рану накрывают марлей, смоченной в физиологическом растворе, для поддержания необходимой влажности и стерильности.
Если после 3 недель непрерывного лечения не образуется грануляционная ткань, формирующая ложе язвы, необходимо пересмотреть терапию и рассмотреть факторы, замедляющие заживление (остеомиелит, местная инфекция или нарушения обмена веществ).
Противопоказания
• повышенная чувствительность к активному веществ либо другим компонентам препарата;
• декомпенсированная кардиопатия, диабетическая кома или диабетический кетоацидоз;
• неоплазия вблизи зоны инъекций.
• Передозировка
Случаев передозировки отмечено не было, специфического антидота не существует. В связи с местным применением препарата, а также, учитывая нарушение кровообращения у больных диабетом с распространенным поражением, вероятность возникновения системных побочных эффектов минимальна.
Побочные реакции
При проведении клинических исследований, из 345 пациентов у 196 после приема препарата Эберпрот-П наблюдалось развитие побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями были боль и жжение в месте инъекции, озноб, дрожь, местная инфекция, повышение температуры тела (лихорадка).
|
Доля пациентов с побочными реакциями >1,0 % |
|||
|
Побочная реакция |
Доза препарата Эберпрот-П |
Плацебо (п=48) |
|
|
25мкг(п=181) |
75мкг(п=116) |
||
|
Боль в месте инъекции |
28(15,5%) |
21 (18,1 %) |
20(41,7%) |
|
Жжение в месте инъекции |
25(13,8%) |
26 (22,4 %) |
14 (29,2 %) |
|
Дрожь |
17(9,4%) |
37(31,9%) |
2 (4,2 %) |
|
Местная инфекция |
17(9,4%) |
37(31,9%) |
2 (4,2 %) |
|
Озноб |
18(9,9%) |
21 (18,1 %) |
9(18,8%) |
|
Лихорадка |
14(7,7%) |
32 (27,6 %) |
1 (2,1 %) |
|
Анемия |
17(9,4%) |
9 (7,8 %) |
6 (12,5 %) |
|
Боль в пораженной конечности |
5 (2,8 %) |
6 (5,2 %) |
5(10,4%) |
|
Тошнота |
4 (2,2 %) |
9 (7,8 %) |
0 (0 %) |
|
Головная боль |
3(1,7%) |
5 (4,3 %) |
2 (4,2 %) |
|
Рвота |
4 (2,2 %) |
3 (2,6 %) |
1 (2,1 %) |
|
Артериальная гипертензия |
3(1,7%) |
3 (2,6 %) |
0 (0 %) |
|
Отечность пораженной конечности |
6 (3,3 %) |
1 (0,9 %) |
0 (0 %) |
|
Стенокардия |
3(1,7%) |
2(1,7%) |
0 (0 %) |
|
Одышка |
1 (0,6 %) |
2(1,7%) |
1 (2,1 %) |
|
Диарея |
1 (0,6 %) |
3 (2,6 %) |
0 (0 %) |
|
Панникулит |
0 (0 %) |
2(1,7%) |
2 (4,2 %) |
|
Местная грибковая инфекция |
1 (0,6 %) |
3 (2,6 %) |
0 (0 %) |
В следующей таблице показана общая частота возникновения побочных реакций у пациентов из клинических испытаний препарата Эберпрот-П в зависимости от частоты их развития, а также органа/системы.
|
Органы/система |
Доза |
Очень часто (≥1/10) |
Часто (≥1/100 - <1/10) |
Нечасто (≥1/1000 - <1/100) |
||
|
В месте введения |
25 мкг |
Боль (15,5%) Жжение (13,8%) |
Боль в пораженной конечности (2,2 %) |
Кровоточивость (0,6%) Неприятный запах в месте повреждения (0,6%) |
||
|
|
75 мкг |
Боль в месте введения (18,1 %) Жжение в месте введения (22,4 %) |
Боль в пораженной конечности (7,8 %) |
Жжение в поврежденной конечности (1,7%) Кровоточивость (0,9%) |
||
|
Системное нарушение |
25 мкг |
|
Дрожь (9,4 %) Местная инфекция (9,9%) Озноб (7,7%) Лихорадка (9,4 %) Отек нижних конечностей (3,3 %) Чувство холода (1,1%) |
Потеря сознания (0,6%) Усталость (0,6 %) Шок (0,6 %) |
||
|
|
75 мкг |
Дрожь (31,9%) Озноб (27,6 %) Местная инфекция (18,1%) |
Лихорадка (7,8 %) Панникулит (1,7%) Высокая температура (1,7%) |
Отек нижних конечностей (0,9 %) Слабость (0,9 %) Потеря сознания (0,9%) Отечность лица (0,9%) Увеличение скорости оседания эритроцитов (0,9%) Вазовагальные реакции (0,9 %) |
||
|
Нарушение количественного и качественного состава лейкоцитов |
25 мкг |
|
|
Лейкопения (0,6 %) |
||
|
Нарушение количественного и качественного состава эритроцитов |
25 мкг |
|
Анемия (2,8 %) |
|
||
|
75 мкг |
|
Анемия (5,2 %) |
|
|||
|
Нарушение количественного и качественного состава тромбоцитов |
25 мкг |
|
|
Тромбоцитопения (0,6%) |
|
|
|
Органы зрения |
25 мкг |
|
|
Покраснение глаз (0,6%) |
|
|
|
Снижение иммунитета |
25 мкг |
|
|
Местные грибковые инфекции (0,6 %) |
|
|
|
|
75 мкг |
|
Местные грибковые инфекции (2,6%) |
|
|
|
|
ЧСС и ритма сердца |
25 мкг |
|
|
Тахикардия (0,6 %) |
|
|
|
|
75 мкг |
|
|
Тахикардия (0,9 %) |
|
|
|
Сердечнососудистая система: общие расстройства |
25 мкг |
|
Артериальная гипертензия (1,7 %) Боль в груди (1,7%) |
Атипичная стенокардия (0,6 %) |
|
|
|
|
75 мкг |
|
Артериальная гипертензия (2,6 %) Боль в груди (1,7%) Гипотензия (1,7 %) |
Отек легких (0,9 %) |
|
|
|
Миокард, эндокард, перикард и клапаны сердца |
25 мкг |
|
|
Ишемическая кардиопатия (0,6%) Инфаркт миокарда (0,6%) |
|
|
|
Печень и желчь |
25 мкг |
|
|
Увеличение АЛТ (0,6%) |
|
|
|
Опорно-двигательная система |
25 мкг |
|
|
Гематома на пятке (0,6%) Травма колена (0,6 %) |
|
|
|
|
75 мкг |
|
|
Боли в костях (0,9 %) Боль в плечах (0,9 %) |
|
|
|
Кожа |
25 мкг |
|
|
Гипергрануляция (0,6%) Покраснение кожи (0,6%) |
|
|
|
75 мкг |
|
|
Гипергрануляция (0,9%) Повышенное потоотделение (0,9 %) Ломкость ногтей (0,9%) Дерматит (0,9 %) Эритема (0,9 %) Индукция кожи (0,9%) |
|
||
|
ЖКТ |
25 мкг |
|
Тошнота (1,7 %) Энтероколит (1,7%) Расстройство пищеварения (1,1%) |
Диарея (0,6 %) Анорексия (0,6 %) Диспепсия (0,6 %) Боль в области живота (0,6 %) Зубная боль (0,6 %) |
|
|
|
|
75 мкг |
|
Тошнота (4,3 %) Диарея (2,6 %) |
Диспепсия (0,9 %) Запоры (0,9 %) Дискомфорт в эпигастральной области (0,9%) Расстройство пищеварения (0,9 %) |
|
|
|
Эндокринная система |
25 мкг |
|
|
Гипогликемия (0,6 %) |
|
|
|
|
|
|
|
Диабетический кетоацидоз (0,6 %) |
|
|
|
|
75 мкг |
|
|
Гипогликемия (0,9 %) |
|
|
|
Лимфатическая система |
25 мкг |
|
Лимфангит (воспаление лимфатических сосудов) (1,1%) |
|
|
|
|
Центральная и периферическая нервная система
|
25 мкг
|
|
Судороги ног (1,1%) |
Головная боль (0,6 %) |
|
|
|
|
|
Парестезия (0,6 %) |
|
|||
|
|
|
Головокружение (0,6%) |
|
|||
|
|
|
Бессонница (0,6 %) |
|
|||
|
|
|
Сонливость (0,6 %) |
|
|||
|
75 мкг
|
|
Головная боль (6%) |
Судороги ног (0,9 %) |
|
||
|
|
|
Парестезия (0,9 %) |
|
|||
|
|
|
Паралич лица (0,9 %) |
|
|||
|
|
|
Потеря чувствительности (0,9%) |
|
|||
|
Мочевыводящая система
|
25 мкг |
|
Цистит (1,1 %) |
Почечная недостаточность (0,6 %) |
|
|
|
75 мкг
|
|
Инфекция мочевых путей (1,7 %) |
Повышение креати-нина (0,9 %) |
|
||
|
|
|
Почечные боли (0,9 %) |
|
|||
|
|
|
Почечная недостаточность (0,9 %) |
|
|||
|
Респираторная система
|
25 мкг |
|
Бронхопневмония (1,1 %) |
Диспноэ (0,6 %) |
|
|
|
|
Гриппоподобные симптомы |
Респираторные инфекции (0,6 %) |
|
|||
|
75 мкг |
|
Диспноэ (1,7%) |
Бронхопневмония (0,9%) |
|
||
|
|
Тонзиллит (1,7 %) |
|
|
|||
|
|
Кашель (1,7%) |
|
|
|||
В постмаркетинговом исследовании безопасности на 1851 пациентах, неблагоприятные явления были зарегистрированы у 873. Наиболее часто наблюдались: боль (21,7 %) и жжение в месте введения (16,0 %), озноб (19,8 %), дрожь (9,2 %), местная инфекция (3,8 %) и лихорадка (2,3 %). Частота возникновения побочных явлений представлена в таблице
|
Органы и системы |
Очень часто (≥1/10) |
Часто (≥1/100 и <1/10) |
Нечасто (≥1/1000 и <1/100) |
Редко (≥1/1000) |
|
|
Местные реакции (в месте введения)
|
Боль (21,7%) |
|
Кровоизлияние (0,2%)
|
Ощущение теплоты (0,05 %)
|
|
|
Жжение (16%) |
|
|
|||
|
Общие расстройства |
Лихорадка (19,9%) |
Озноб (9,2 %) Местная инфекция (3,8 %) Лихорадка (2,3%) Ухудшение патологического процесса (1,6 %) |
Утомляемость (0,2%) Панникулит (0,2 %) Гипотермия (0,1 %) Патологические изменения (0,1 %) |
Слабость (0,05 %) Боль нижних конечностей (0,05%) Вазовагальная реакция (0,05 %) Бледность (0,05 %) Боли в животе (0,05%) Непроизвольный стул (0,05 %) Экспозиция костной ткани (0,05%) Септический шок (0,005 %) |
|
|
Со стороны желудочно- кишечного тракта |
|
Рвота (1,4%) |
Тошнота (0,8 %) Диарея (0,1 %) Запор (0,1 %) Дискомфорт в эпигастральной области (0,1 %) |
Желудочно- кишечные кровотечения (0,05%) Острый энтероколит (0,05%) Сухость во рту (0,05 %) |
|
|
Со стороны центральной и периферичес-кой нервной системы |
|
|
Головная боль (0,6%) Головокружение (0,8%) Потеря чувствительности (0,2 %) Конвульсии (0,1 %) |
Невнятная речь (0,05%) Нарушение походки (0,05 %) Расстройство речи (0,05 %) |
|
|
Со стороны сердечнососудистой системы |
|
|
Прекордиальная боль в груди (0,5 %) Гипертензия (0,4 %) Острый инфаркт миокарда (0,3 %) Тахикардия (0,2 %) Кардиогенный отек легких (0,2 %) |
Приливы (0,05 %) Внезапная смерть (0,05 %) Эмболия легких (0,05 %) Периферический цианоз (0,05 %) Акроцианоз (0,05%) Ишемический инсульт (0,05 %) Учащенное сердцебиение (0,05%) Остановка сердца (0,05 %) Сердечная недостаточность (0,05%) Фибрилляция предсердий (0,05%) |
|
|
Со стороны респиратор- ной системы |
|
|
Зевота (0,2 %) Диспноэ (0,2 %) Затрудненное дыхание (0,2 %) |
Отек гортани (0,05%) Дыхательная не достаточность (0,05%) |
|
|
Со стороны эндокринной системы |
|
|
Гипогликемия (0,2%) |
Диабетический кетоацидоз (0,05%) Жажда (0,05 %) |
|
|
Кожа |
|
|
Миаз (0,2 %) Зуд (0,2 %) Некроз (0,1 %) Повышенное потоотделение (0,1%) |
|
|
|
Гемолимфати-ческие нарушения |
|
|
|
Лимфангит (0,05%) Анемия (0,05 %) Васкулитная сыпь (0,05 %) |
|
|
Со стороны опорно-двига-тельного аппарата |
|
|
Боль в пояснице (0,2%) Судороги ног (0,1%) |
|
|
|
Со стороны мочевыводя- щей системы |
|
|
Хроническая почечная недостаточность (0,1%) |
|
|
|
Со стороны зрения |
|
|
Нечеткость зрения (0,1 %) |
|
|
|
Со стороны гепатобилиар-ной системы |
|
|
|
Увеличение АЛТ (0,05 %) |
|
Меры предосторожности
Лечение должны проводить опытные специалисты, имеющие необходимое оборудование для диагностики, а также опыт в лечении синдрома диабетической стопы. Препарат нельзя использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Разведенный препарат следует использовать сразу после приготовления.
Препарат вводится аккуратно и в случае появления непредвиденных побочных явлений принимаются необходимые меры. При таких заболеваниях как инфекции или остеомиелит, необходимо провести терапию до начала использования Эберпрота-П. У пациентов с ишемией связанной с периферической макроангиопатией необходимо провести реперфузию поврежденной конечности.
Неизвестно, попадает ли препарат в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применение в период кормления грудью. Нет достаточных данных относительно применения препарата в период беременности, поэтому Эберпрот-П можно назначать беременным только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с ишемической кардиомиопатией и почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 200 ммоль/л) в анамнезе. Если существуют инфицированные раны, перед применением препарата следует провести их своевременное лечение.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Информация о взаимодействии препарата Эберпрот-П с другими местными (наружными) лекарственными средствами отсутствует, поэтому не рекомендуется его применение с другими местными препаратами.
Рекомендации по использованию и утилизации
Используйте флакон Эберпрот-П только для одного пациента. Избегайте микробной контаминации содержимого флакона. При работе с препаратом необходимо тщательно вымыть руки и надеть стерильные перчатки. Необходимо соблюдать осторожность во избежание распространения инфекции в очагах поражения. Рекомендуется смена иглы при применении на различных участках поражения. После окончания лечения, необходимо утилизировать остатки лекарственного средства.
Применение в период беременности или кормления грудью
Неизвестно, попадает ли препарат в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применение в период кормления грудью. Нет достаточных данных относительно применения препарата в период беременности, поэтому Эберпрот-П можно назначать беременным только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Дети
Нет данных относительно применения препарата у детей. Применение препарата не рекомендуется у данной возрастной категории пациентов.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Не влияет.
Упаковка
По 75 мкг во флаконах из нейтрального светлого стекла, укупоренные пробкой. Флаконы обкатывают колпачками flip-top. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Упаковка для стационаров: по 6 флаконов с соответствующим количеством инструкций по применению в групповую тару.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
Производитель
Произведено: «Центр генной инженерии и биотехнологии», Республика Куба.
Упаковано: РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30.