Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Препарат относится к группе алкилирующих веществ, производных бис-(β-хлорэтил)-амина. Циклофосфан обладает избирательной противоопухолевой активностью. Цитостатическое действие препарата реализуется непосредственно в клетках опухоли. При проникновении в опухолевые клетки циклофосфан быстро распадается под действием содержащихся в них в относительно большом количестве фосфатаз (фосфамидаз) с образованием активного компонента, обладающего алкилирующим действием.

Циклофосфан оказывает также иммунодепрессивное действие. Подобно другим цитостатикам препарат подавляет пролиферацию лимфоцитарных клонов, участвующих в иммунном ответе. При это циклофосфан действует преимущественно на B-лимфоциты.

Фармакокинетика

Циклофосфан проникает через клеточную мембрану путём пассивной диффузии. У больных со злокачественными новообразованиями после внутривенного введения в дозе 0,006—0,008 г/кг препарат быстро проникает в ткани и жидкости организма. Период полувыведения из плазмы составляет 6,5 ч. Циклофосфан распределяется в организме неравномерно: накапливается в основном в селезёнке, лёгких, костном мозге, печени и почках.

У больных со злокачественными новообразованиями без функциональных нарушений печени и почек примерно 88% препарата подвергается метаболизму с образованием алкилированных производных. В печени в присутствии трифосфопиридиннуклеотида и молекулярного кислорода циклофосфан превращается в 4-оксициклофосфамид, из таутомерной формы которого образуется ди-(2-хлорэтил)-амид и акролеин. Наряду с этим происходит окисление 4-оксициклофосфамида в малотоксичные 4-оксициклофосфан и карбоксифосфамид.

Циклофосфан и его метаболиты выделяются с мочой, при этом примерно 20% введённого количества препарата выводится в неизмененном виде, остальное — в виде алкильных производных. В течение первых 8 ч выделяется 2/3 от введённого количества препарата. После однократного внутривенного введения активные метаболиты определяются в течение 26—30 ч.

В молоке кормящих женщин может создаваться токсичная для костного мозга младенца концентрация препарата.

Показания к применению

Препарат применяют при мелкоклеточном раке лёгкого, раке яичников, раке молочной железы, ретикулосаркоме, лимфосаркоме, хроническом лимфолейкозе, остром лимфобластном лейкозе, множественной миеломе, опухоли Вильмса, костной ретикулосаркоме, опухоли Юинга, ангиосаркоме.

Способ применения и режим дозирования

Препарат вводят внутривенно, внутримышечно, а также в полости.

Растворы для инъекций готовят непосредственно перед применением на стерильной воде для инъекций.

Режим дозирования — индивидуальный.

Применяют различные схемы лечения: 1) по 200 мг (3 мг/кг) ежедневно или по 400 мг (6 мг/кг) через день (внутривенно или внутримышечно); 2) по 1 г (15 мг/кг) 1 раз в 5 дней внутривенно; 3) по 2—3 г (30—45 мг/кг) 1 раз в 2—3 недели внутривенно. Курсовая доза при всех режимах лечения составляет 6—14 г. Применяют и другие схемы лечения.

При скоплениях жидкости в результате ракового процесса в брюшной и плевральной полостях дополнительно к внутривенным инъекциям вводят в полости по 0,4—1,0 г циклофосфана (при каждой пункции). Количество препарата, вводимого внутривенно, при этом соответственно уменьшают.

После окончания основного курса лечения циклофосфаном может применяться поддерживающая терапия: по 0,1—0,2 г препарата 2 раза в неделю внутривенно или внутримышечно.

В качестве иммунодепрессивного средства циклофосфан применяют обычно из расчёта 1,0—1,5 мг/кг (50—100 мг в сутки), при хорошей переносимости — до 3—4 мг/кг.

Применение циклофосфана может вызвать угнетение лейкопоэза. Нельзя начинать лечение препаратом при количестве лейкоцитов менее 3,5x10⁹/л и количестве тромбоцитов менее 120x10⁹/л. Во время лечения необходимо проводить исследования крови не реже 2 раз в неделю. При снижении количества лейкоцитов до 2,5x10⁹/л и тромбоцитов до 100x10⁹/л лечение циклофосфаном прекращают.

При резко выраженной лейкопении переливают кровь или лейкоцитарную и тромбоцитную массу, назначают витамины и стимуляторы кроветворения. Переливание стимулирующих количеств крови (100—125 мл 1 раз в неделю) рекомендуется проводить в течение всего курса лечения.

Побочное действие

При применении препарата (особенно при передозировке) часто возникают тошнота и рвота. Для уменьшения этих явлений рекомендуется применение противорвотных средств, а также введение пиридоксина (внутримышечно по 0,05 г). Часто (до 90% случаев) через 18—20 дней после начала применения циклофосфана наблюдается частичная или полная алопеция; волосы отрастают после прекращения введения препарата. Иногда возникают головокружение, ухудшение зрения, дизурические явления, гематурия. Дизурические явления обычно проходят через 4—5 дней. Часто больные жалуются на боль в костях, длящуюся до 2—3 недель.

При внутриплевральном введении препарата на 2—3 день может повыситься температура тела, появиться кашель и боли в грудной клетке.

Противопоказания

Выраженная кахексия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тяжёлые заболевания сердца, печени, почек, терминальная стадия болезни.

Меры предосторожности

При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале, следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Препарат увеличивает кардиотоксичность адриамицина. При предварительном приёме аллопуринола время полувыведения циклофосфана из плазмы уменьшается, а количество алкильных метаболитов увеличивается. Аллопуринол усиливает миелодепрессию, вызываемую циклофосфаном.

Терапевтический эффект циклофосфана повышают барбитураты, трициклические антидепрессанты, теофиллин, хингамин, гормоны щитовидной железы; снижают (в том числе токсический эффект) — глюкокортикоиды и хлорамфеникол.

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для инъекций 200мг во флаконах в упаковке №1, №40.