КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Показания к применению

  -  в качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения:

  -  при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с эзофагитом и/или выраженными симптомами рефлюксной болезни;

  -  для заживления язв желудка, вызванных приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);

  -  для профилактики язв желудка или двенадцатиперстной кишки, вызванных приёмом НПВП, у пациентов, относящихся к группе риска.

  -  для профилактики рецидива кровотечения после проведения эндоскопического исследования острых кровоточащих язв желудка или двенадцатиперстной кишки.

Дети и подростки в возрасте от 1 года  до 18 лет

  -  в качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения:

  -  при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с эрозивным рефлюксным эзофагитом и/или выраженными симптомами рефлюксной болезни.

Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Взрослые

В качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения.

При невозможности проведения пероральной терапии рекомендовано применение Эзомепразол-Белмед парентерально в дозе 20-40 мг 1 раз в сутки. При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни пациентам с эзофагитом рекомендовано применение Эзомепразол-Белмед в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Для лечения симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезнирекомендовано применение Эзомепразол-Белмед в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

Для заживления язв желудка, вызванных приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) рекомендовано применение Эзомепразол-Белмед в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Для профилактики язв желудка или двенадцатиперстной кишки, вызванных приёмом НПВП, у пациентов, относящихся к группе риска, рекомендовано применение Эзомепразол-Белмед в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

Как правило, период применения внутривенной формы эзомепразола непродолжителен, пациента следует как можно скорее перевести на пероральный прием препарата.

Профилактика рецидива кровотечения из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки

После эндоскопического исследования рекомендовано применение Эзомепразол-Белмед в дозе 80 мг в виде болюсной инфузии в течение 30 минут, с последующей непрерывной внутривенной инфузией в дозе 8 мг/ч в течение 3 суток (72 ч).

После окончания парентеральной терапии для подавления секреции кислоты рекомендуется пероральная антисекреторная терапия.

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора препарата перед применением см. приготовление

Инъекции

Доза 40 мг

5 мл восстановленного раствора Эзомепразол-Белмед (8 мг/мл) вводится внутривенно не менее3 минут.

Доза 20 мг

2,5 мл или половина восстановленного раствора (8 мг/мл) вводится внутривенно не менее3 минут. Неиспользованные остатки раствора должны быть утилизированы

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор Эзомепразол-Белмед вводится в виде внутривенной инфузии в течение 10-30 минут.

Доза 20 мг

Половина восстановленного раствора вводится в виде внутривенной инфузии в течение 10-30 минут. Неиспользованные остатки раствора должны быть утилизированы

Болюсная доза 80 мг

Восстановленный раствор Эзомепразол-Белмед вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Доза 8 мг/ч

Восстановленный раствор Эзомепразол-Белмед вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 71,5 часов (расчетная скорость инфузии 8 мг/ч) (см. восстановление для получения информации о сроке годности восстановленного раствора).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Корректировка дозы не требуется. На данный момент имеется мало данных о применении эзомепразола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поэтому применять препарат следует с осторожностью (см. фармакокинетические свойства).

Пациенты с нарушениями функции печени

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: корректировка дозы не требуется для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, максимальная суточная доза Эзомепразол-Белмед не должна превышать 20 мг (см. фармакокинетические свойства).

Кровоточащие язвы: коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, после начальной болюсной дозы 80 мг, с последующей непрерывной внутривенной инфузией препарата в дозе 4 мг/ч в течение 71,5 часов (см. фармакокинетические свойства).

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста корректировка дозы не требуется.

Дети

Режим дозирования

Дети и подростки в возрасте от 1 года до 18 лет

В качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения.

При невозможности проведения пероральной терапии рекомендовано применение эзомепразола парентерально 1 раз в сутки в рамках терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) (дозы указаны в таблице ниже).

Как правило, период применения внутривенной формы эзомепразола непродолжителен, пациента следует как можно скорее перевести на пероральный прием препарата.

Рекомендованные дозы Эзомепразол-Белмед при внутривенном введении

 

Возраст	Лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита	Симптоматическое лечение ГЭРБ
1-11 лет	вес <20 кг: 10 мг 1 раз в сутки вес ≥20 кг: 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки	10 мг 1 раз в сутки
12-18 лет	40 мг 1 раз в сутки	20 мг 1 раз в сутки

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора препарата перед применением см. приготовление

Инъекции

Доза 40 мг

5 мл восстановленного раствора Эзомепразол-Белмед (8 мг/мл) вводится внутривенно не менее3 минут.

Доза 20 мг

2,5 мл или половина восстановленного раствора (8 мг/мл) вводится внутривенно не менее3 минут. Неиспользованные остатки раствора должны быть утилизированы (см. приготовление).

Доза 10 мг

1,25 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводится внутривенно не менее3 минут. Неиспользованные остатки раствора должны быть утилизированы (см. приготовление).

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор Эзомепразол-Белмед вводится в виде внутривенной инфузии в течение 10-30 минут.

Доза 20 мг

Половина восстановленного раствора вводится в виде внутривенной инфузии в течение 10-30 минут. Неиспользованные остатки раствора должны быть утилизированы (см. приготовление).

Доза 10 мг

Четверть восстановленного раствора вводится в виде внутривенной инфузии в течение 10-30 минут. Неиспользованные остатки раствора должны быть утилизированы (см. приготовление).

Противопоказания

  -  Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому вспомогательному веществу (см. вспомогательные вещества)

  -  Повышенная чувствительность к замещенным бензимидазолам;

  -  При совместном применении с нелфинавиром (см. взаимодействие).

Особые указания и меры предосторожности при применении

При наличии любых тревожных симптомов (например, значительная спонтанная потеря массы тела, повторяющаяся рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена), а также при наличии или подозрении на язву желудка, следует исключить наличие злокачественных новообразований, поскольку применение эзомепразола может привести к облегчению симптомов и отсрочке постановки диагноза.

Инфекции ЖКТ

Лечение ингибиторами протонной помпы может привести к незначительному увеличению риска возникновения желудочно-кишечных инфекций, таких как Salmonella и Campylobacter (см. фармакодинамические свойства).

Всасывание витамина В12

Применение эзомепразола может приводить к уменьшению всасывания витамина В12 (цианокобаламина) за счет возникновения гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать при лечение пациентов со сниженным запасом организма или факторами риска снижения всасывания витамина B12 при длительной терапии.

Гипомагниемия

Тяжелая гипомагниемия наблюдалась у пациентов, получавших ингибиторы протонной помпы, такие как эзомепразол, в течение, по крайней мере, 3 месяцев, а в большинстве случаев в течение года. Серьезные проявления гипомагниемии, такие как усталость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия могут быть не явными и чаще всего игнорируются. Состояние пациентов с гипомагниемией улучшалось после восстановления уровня магния и отмены ингибиторов протонной помпы.

Пациенты, у которых планируется длительное применение ингибиторов протонной помпы или совместное применение ингибиторов протонной помпы с дигоксином, или других лекарственных средств, которые могут вызывать понижение уровня магния (например, диуретики), необходимо определять концентрацию магния в сыворотке крови до начала применения ингибиторов протонной помпы и периодически во время применения.

Риск переломов костей

Прием ингибиторов протонной помпы, в частности, при использовании в больших дозах и в течение длительного времени (> 1 года), может незначительно увеличить риск возникновения переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у лиц пожилого возраста или при наличии иных соответствующих факторов риска. Данные, полученные в ходе обсервационных исследований, позволяют предположить, что ингибиторы протонной помпы увеличивают общий риск переломов на 10-40%. Также вклад в увеличение риска переломов вносят другие факторы риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать адекватное лечение в соответствии с клиническими рекомендациями и получать адекватные дозы витамина Dи кальция.

Подострая кожная красная волчанка

Применение ингибиторов протонной помпы связано с очень редкими случаями подострой кожной красной волчанки. В случае возникновения заболевания, особенно на открытых солнцу участках кожи, и если оно сопровождается артралгией, пациент немедленно должен обратиться за медицинской помощью и лечащему врачу следует рассмотреть вопрос прекращения приема эзомепразола. Возникновение подострой кожной красной волчанки после приема ингибиторов протонной помпы может увеличить риск возникновения подострой кожной красной волчанки с другими ингибиторами протонной помпы.

Совместный прием с другими лекарственными препаратами

Совместное применение эзомепразола с атазанавиром не рекомендуется. В случаях, когда не удается избежать совместного применения вышеперечисленных лекарственных средств, необходимо проводить мониторинг концентрации атазанавира в сыворотке крови в сочетании с увеличением дозы атазанавира до 400 мг с 100 мг ритонавира, при этом не следует превышать дозу эзомепразола 20 мг.

Эзомепразол является ингибитором фермента CYP2C19. В начале и по окончании терапии с Эзомепразол-Белмед должно быть рассмотрено потенциальное взаимодействие с лекарственными препаратами, подвергающимися метаболизму с помощью фермента CYP2C19. Такое взаимодействие наблюдается между клопидогрелом и эзомепразолом (см. взаимодействие). Клиническая значимость этого взаимодействия является неопределенной. В качестве меры предосторожности, сопутствующее применение Эзомепразол-Белмед и клопидогрела не рекомендовано.

Влияние на лабораторные исследования

Повышенный уровень хромогранина А (CgA) может искажать результаты обследования на наличие нейроэндокринных опухолей. Терапию эзомепразолом следует прекратить по крайне мере за 5 дней до начала исследования уровня хромогранина А (см. фармакодинамические свойства). Если уровни CgA и гастрина не вернулись в диапазон эталонных значений после первоначального измерения, измерения следует повторить через 14 дней после прекращения лечения ингибитором протонной помпы.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Влияние Эзомепразол-Белмед на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Ингибиторы протеазы

Омепразол может взаимодействовать с некоторыми ингибиторами протеазы. Клиническая значимость и механизмы, лежащие в основе этих взаимодействий не всегда известны. Увеличение уровня рН среды желудка во время терапии омепразолом может изменить уровень абсорбции ингибиторов протеазы. Другие возможные механизмы взаимодействия проходят за счет ингибирования фермента CYP2C19.

При одновременном приеме атазанавира и нелфинавира с эзомепразолом, было зарегистрировано снижение концентрации данных препаратов в сыворотке крови. Сопутствующее назначение не рекомендуется. Совместное введение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром 300 мг или ритонавиром 100 мг здоровым добровольцам приводило к значительному уменьшению биодоступности атазанавира (показатели AUC, C_max и C_min снизились примерно на 75%). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на снижение биодоступности атазанавира. Сопутствующее введение омепразола (20 мг) совместно с атазанавиром 400 мг или ритонавиром 100 мг здоровым добровольцам привело к снижению биодоступности атазанавира примерно на 30% по сравнению с воздействием данных препаратов без сопутствующего введения эзомепразола. Сопутствующее введение омепразола 40 мг снижает средние показатели AUC, C_max и C_min нелфинавира на 36-39%, средние показатели AUC, C_max и C_min для фармакологически активного метаболита нелфинавира М8 снизились на 75-92%. Учитывая сходные фармакокинетические и фармакодинамические параметры омепразола и эзомепразола, совместное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано (см. противопоказания), совместное применение эзомепразола и атазанавира не рекомендовано (см. меры предосторожности).

При одновременном применении омепразола (40 мг/день) и саквинавира (в комбинации с ритонавиром) было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке (на 80-100%). Терапия омепразолом в дозе 20 мг/сут не оказывала влияния на концентрацию дарунавира (в комбинации с ритонавиром) и ампренавира (в комбинации с ритонавиром). Терапия омепразолом в дозе 40 мг/сут не оказывала влияния на концентрацию лопинавира (в комбинации с ритонавиром).

Метотрексат

У некоторых пациентов отмечалось повышение концентрации метотрексата на фоне совместного применения с ингибиторами протонной помпы. При назначении высоких доз метотрексата следует рассмотреть возможность временной отмены Эзомепразол-Белмед.

Такролимус

Сообщалось о повышении концентрации такролимуса в сыворотке крови на фоне совместного применения с эзомепразолом. При совместном применении данных препаратов следует проводить усиленный мониторинг концентраций такролимуса в сыворотке крови, а также функции почек (клиренс креатинина). Доза такролимуса при необходимости должна быть скорректирована.

Лекарственные средства с абсорбцией, зависящей от pH

Снижение секреции соляной кислоты в желудке при лечении эзомепразолом и другими ингибиторами протонного насоса может привести к снижению или повышению всасывания других препаратов, всасывание которых зависит от pH среды. Подобно другим препаратам, снижающим кислотность желудочного сока, лечение эзомепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола и эрлотиниба, а так же повышению всасывания таких препаратов, как дигоксин. Совместный прием омепразола в дозе 20 мг 1 раз в сутки и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повысилась на величину до 30% у 20% пациентов). О токсичности дигоксина сообщается редко. Тем не менее, следует с осторожностью применять Эзомепразол-Белмед в высоких дозах пациентам пожилого возраста. Терапевтический лекарственный мониторинг дигоксина должен быть усилен.

Лекарственные препараты, метаболизируемые ферментом CYP2C19

Эзомепразол ингибирует CYP2C19 - основной изофермент, участвующий в его метаболизме. Совместное применение Эзомепразол-Белмед с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме и потребуется снижения дозы. Invivo исследований с внутривенным введением высоких доз эзомепразола (80 мг + 8 мг/ч) не проводились. Влияние эзомепразола на лекарственные препараты, метаболизируемые ферментом CYP2C19 может быть более выражено при таком режиме дозирования. Следует проводить тщательный мониторинг побочных реакций у пациентов при 3-ех дневном внутривенном введении эзомепразола.

Диазепам

При пероральном совместном приеме 30 мг эзомепразола и диазепама на 45% снижается клиренс диазепама, который является субстратом изофермента CYP2C19.

Фенитоин

При совместном приеме эзомепразола перорально в дозе 40 мг и фенитоина у больных эпилепсией на 13% повышалась остаточная концентрация фенитоина в плазме. В связи с этим необходим контроль концентрации фенитоина в плазме в начале лечения эзомепразолом и при его отмене.

Вориконазол

Применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки приводит к увеличению показателей AUC и C_max вориконазола (субстрат изофермента CYP2C19) на 15% и 41%, соответственно.

Цилостазол

Применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки приводит к увеличению C_max и AUC цилостазола на 18% и 26%, соответственно; для одного из активных метаболитов цилостазола увеличение составило 29% и 69%, соответственно.

Цизаприд

У здоровых добровольцев совместный пероральный прием эзомепразола в дозе 40 мг и цизаприда на 32% повышал величину показателя AUC и на 31% увеличивал период полувыведения (t_1/2) для цизаприда; максимальные концентрации цизаприда в плазме при этом значительно не изменялись. Незначительное удлинение интервала QT, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом, при добавлении эзомепразола не увеличивалось.

Варфарин

При применении эзомепразола перорально в дозе 40 мг пациентами, получающими варфарин, время коагуляции оставалось в пределах допустимых значений. Однако сообщалось о нескольких случаях клинически значимого повышения МНО (международное нормализованное отношение) при совместном применении варфарина и эзомепразола. В связи с этим рекомендуется мониторинг МНО в начале и по окончании совместного применения этих препаратов.

Клопидогрел

Результаты исследований с участием здоровых добровольцев показали фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействие между клопидогрелом (300 мг нагрузочная доза/75 мг ежедневно поддерживающая доза) и эзомепразолом (40 мг в день) приводит к снижению биодоступности активного метаболита клопидогрела на 40% и приводит к снижению максимального уровня ингибирования (АДФ-индуцированного) агрегации тромбоцитов в среднем на 14%.

При применении клопилогрела совместно с фиксированной дозой эзомепразола 20 мг + ацетилсалициловая кислота 81 мг по сравнению с клопидогрелом в исследовании с участием здоровых добровольцев, концентрация активного метаболита клопидогрела уменьшалась почти на 40%. Тем не менее, максимальные уровни ингибирования (АДФ индуцированного) агрегации тромбоцитов были аналогичны в группах клопидогрела и клопидогрел + эзомепразол + ацетилсалициловая кислота.

Противоречивые данные о клинических проявлениях фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия эзомепразола с точки зрения основных сердечно-сосудистых влияний были установлены в обоих исследованиях. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела.

Клинические незначимые взаимодействия

Амоксициллин или хинидин

Показано, что эзомепразол не вызывает клинически значимых изменений в фармакокинетике амоксициллина и хинидина.

Напроксен или рофекоксиб

Оценка данных сопутствующего введения эзомепразола и напроксена или рофекоксиба не выявила каких-либо клинически значимых фармакокинетических взаимодействий в ходе краткосрочных исследований.

Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику эзомепразола

Ингибиторы CYP2C19 и/или CYP3A4

В метаболизме эзомепразола участвуют изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Совместное пероральное применение эзомепразола и ингибитора изофермента CYP3А4, кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) приводит к двукратному увеличению концентрации (AUC) эзомепразола. Совместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора изоферментов CYP3А4 и CYP2C19, например, вориконазола, может приводить более чем к двукратному увеличению концентрации (AUC) эзомепразола. Как правило, в таких случаях не требуется коррекции дозы эзомепразола. Коррекция дозы эзомепразола может потребоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и при длительном его применении.

Активаторы CYP2C19 и/или CYP3A4

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с эзомепразолом могут приводить к снижению концентрации эзомепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма эзомепразола.

Дети

Нет данных об исследованиях лекарственных взаимодействий у детей.

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Доступно ограниченное количество данных о безопасности эзомепразола во время беременности. В исследованиях эзомепразола на экспериментальных животных не установлено прямого или косвенного негативного воздействия на эмбриональное или фетальное развитие. В исследованиях рацемической смеси на животных также не установлено прямого или косвенного негативного воздействия на течение беременности, роды или постнатальное развитие плода. Тем не менее, следует назначать Эзомепразол-Белмед беременным женщинам с осторожностью.

Доступны данные о беременных женщинах (около 300-1000 исходов беременности), свидетельствующие об отсутствии врожденной или фетальной/неонатальной токсичности эзомепразола.

В исследованиях на животных не установлено прямое или косвенное токсическое действие эзомепразола на репродуктивную функцию (см. данные доклинической безопасности).

Лактация

Неизвестно, выделяется ли эзомепразол с грудным молоком. Отсутствуют достоверные данные о приеме препарата во время грудного вскармливания. Эзомепразол-Белмед не рекомендуется применять в период лактации.

Фертильность

В исследованиях на животных перорального введения рацемической смеси омепразола не установлено влияния на фертильность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Эзомепразол оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У некоторых пациентов во время терапии эзомепразолом могут наблюдаться головокружение, нечеткость зрения и сонливость (см. нежелательные реакции). Поэтому в период применения эзомепразола необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Нежелательные реакции

В таблице указаны нежелательные реакции, зафиксированные во время клинических испытаний и после введения лекарственного препарата в оборот, они представлены по группам заболеваний и частоте проявления. Наиболее часто встречаемыми нежелательными реакциями являются головная боль, боль в животе, диарея и рвота.

Нежелательные реакции классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (>1/10); часто (> 1/100 до <1/10); нечасто (> 1/1.000 до <1/100); редко (> 1/10.000 до <1/1.000); очень редко (<1/10.000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Нежелательные реакции в каждой группе в отношении частоты указываются по шкале от более частых к менее частым.

Нежелательные реакции, которые возможно или вероятно связаны с применением эзомепразола, отмеченные во время клинических испытаний или в постмаркетинговый период, следующие:

 

Нарушения и заболевания	Нежелательная реакция	Частота
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	лейкопения, тромбоцитопения	Редко
	панцитопения, агранулоцитоз	Очень редко
Нарушения со стороны иммунной системы	реакции гиперчувствительности, например лихорадка, отек Квинке, анафилактические реакции/шок	Редко
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	периферический отек	Нечасто
	гипонатриемия	Редко
	гипомагниемия (см. меры предосторожности); тяжелая гипомагниемия может сопровождаться гипокальциемией; гипомагниемия может также сопровождаться гипокалиемией	Неизвестно
Нарушения психики	бессонница	Нечасто
	агитация, спутанность сознания, депрессия	Редко
	агрессивное поведение, галлюцинации	Очень редко
Нарушения со стороны нервной системы	головная боль	Часто
	головокружение, парестезия, сонливость	Нечасто
	нарушения вкуса	Редко
Нарушения со стороны органа зрения	помутнение зрения	Нечасто
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	вертиго	Нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	бронхоспазм	Редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота	Часто
	сухость во рту	Нечасто
	стоматит, желудочно-кишечный кандидоз	Редко
	микроскопический колит	Неизвестно
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	повышение печеночных ферментов	Нечасто
	гепатиты, иногда сопровождающиеся желтухой	Редко
	печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с уже существующей патологией печени	Очень редко
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	реакции в месте введения лекарственного препарата*	Часто
	дерматит, зуд, сыпь, крапивница	Нечасто
	алопеция, фоточувствительность	Редко
	эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз	Очень редко
	подострая кожная красная волчанка (см. меры предосторожности)	Неизвестно
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	переломы бедра, запястья и позвоночника (см. меры предосторожности)	Нечасто
	артралгия, миалгия	Редко
	мышечная слабость	Очень редко
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	интерстициальный нефрит: у некоторых пациентов сообщалось о развитии почечной недостаточности	Очень редко
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	гинекомастия	Очень редко
Общие расстройства и нарушения в месте введения	общее недомогание, повышенная потливость	Редко

*реакции в месте введения лекарственного препарата отмечались преимущественно в ходе клинического исследования при применении эзомепразола в высокой дозе в течение 3 суток (72 ч) (см. данные доклинической безопасности).

Сообщалось о необратимых нарушениях зрения в отдельных случаях у пациентов в критическом состоянии, которые получали внутривенные инъекции омепразола (рацемат), особенно в больших дозах, но причинно-следственной связи с применением препарата установлено не было.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата производителю и через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Дети

Изучение фармакокинетики многократного внутривенного введения эзомепразола проводилось в рамка рандомизированного, открытого, мультинационального испытания эзомепразола в течение 4 дней 1 раз в сутки с участием детей от 0 до 18 лет (см. данные доклинической безопасностираздел 5.2). В общей сложности 57 пациентов (8 детей в возрастной группе 1-5 лет) были включены в исследование для оценки безопасности лекарственного средства. Данные, полученные в результате исследования, подтвердили установленный профиль безопасности эзомепразола.

Передозировка

Существует ограниченный опыт преднамеренной передозировки. При пероральном приеме 280 мг эзомепразола описаны такие нежелательные реакции как слабость и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Разовый прием 80 мг эзомепразола внутрь и внутривенное введение 308 мг в течение 24 часов не вызывали каких-либо нежелательных реакций.

Специфический антидот эзомепразола не известен. Эзомепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и общее поддерживающее лечение.

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, где ингибирует протонную помпу - фермент H⁺K⁺-АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты.

Фармакодинамика

Через 5 дней после перорального приема эзомепразола в дозе 20 мг и 40 мг, рН желудочного сока поддерживается выше 4 в среднем 13 часов и 17 часов из 24 часов, соответственно. Наблюдается аналогичный эффект независимо от пути введения эзомепразола (перорально или внутривенно).

Анализ фармакокинетических данных (для оценки концентрации использовали суррогатный параметр AUC) показал взаимосвязь между ингибированием секреции соляной кислоты и концентрацией эзомепразола в плазме крови после перорального приема.

На фоне внутривенного введения 80 мг эзомепразола в течение 30 минут с последующей непрерывной внутривенной инфузией эзомепразола в дозе 8 мг/ч в течение 23,5 часов, значение pHжелудочного сока было выше 4 в течение, в среднем, 21 часа из 24 часов, и выше 6 - в течение 11-13 часов из 24 часов.

Клиническая эффективность и безопасность

Заживление рефлюкс-эзофагита при пероральном приеме эзомепразола в дозе 40 мг наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 недели терапии и у 93% пациентов через 8 недель терапии.

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с эндоскопически подтвержденным диагнозом кровоточащей язвы желудка, которые были разделены по классификации Форреста на Ia, Ib, IIa или IIb группы (9%, 43%, 38% и 10% соответственно) и рандомизированы для получения эзомепразола (n = 375) или плацебо (n = 389). После процедуры эндоскопического гемостаза, пациенты получали либо 80 мг эзомепразола в виде внутривенной инфузии в течение 30 мин с последующим непрерывным введением в дозе 8 мг/ч, либо плацебо в течение 72 часов. После первоначального 72-часового периода, все пациенты получали 40 мг эзомепразола перорально в течение 27 дней для дальнейшего подавления секреции соляной кислоты. Возникновение рецидива кровотечения в группе лечения эзомепразолом в течение 3-х дней составило 5,9% по сравнению с 10,3% в группе плацебо. На 30-й день после прекращения лечения, возникновение рецидива кровотечения в группе лечения эзомепразолом, по сравнению с группой плацебо составило 7,7% против 13,6%.

Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции соляной кислоты. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить прием ингибиторов протонной помпы за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA. Если уровни CgA и гастрина не нормализовались за 5 дней, исследования следует повторить через 14 дней после прекращения терапии ингибиторами протонной помпы.

У пациентов, принимавших эзомепразол внутрь в течение длительного промежуткавремени,отмечалосьувеличениеколичества энтерохромаффиноподобных клеток (ECL-клеток), что, вероятно, связано с увеличением концентрации гастрина в плазме. Полученные данные считаются не имеющими клинической значимости.

У пациентов, принимавших перорально в течение длительного времени препараты, понижающие секрецию желез желудка, чаще отмечалось образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции соляной кислоты. Данные кисты являются доброкачественными и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в том числе, ингибиторов протонной помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в желудочно-кишечном тракте. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванных Salmonella и Campylobacterи, у госпитализированных пациентов, возможно, Clostridiumdifficile.

Дети

В плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности эзомепразола участвовали 98 пациентов (в возрасте 1-11 месяцев) с признаками и симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Эзомепразол перорально в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки применяли в течение 2-х недель (открытое исследование), а затем 80 пациентов были включены в дополнительное исследование еще на 4-е дополнительные недели (двойное слепое исследование, фаза отмены препарата). Не было установлено существенных различий между эзомепразолом и плацебо для первичной конечной точки и до прекращения лечения вследствие ухудшения симптомов.

В плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности эзомепразола участвовали 52 пациента (в возрасте менее 1 месяца) с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Эзомепразол перорально в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в сутки применяли минимум в течение 10 дней. Не было установлено существенных различий между эзомепразолом и плацебо для первичной конечной точки, изменениями в количестве симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Результаты исследований с участием детей показывают, что эзомепразол в дозе 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг при применении у детей в возрасте менее 1 месяца и от 1 до 11 месячного возраста, соответственно, уменьшает средний процент времени установления интрапищеводного рН менее 4.

Профиль безопасности применения эзомепразола у детей был аналогичен профилю безопасности применения у взрослых пациентов.

В исследовании с участием детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (в возрасте менее 1 года и до 17 лет), получавших длительное лечение ингибиторами протонной помпы, у 61% детей развилась незначительная гиперплазия ECL-клеток, что не привело к развитию атрофического гастрита или карциноидных опухолей.

Фармакокинетические свойства

Распределение

Кажущийся объем распределения при равновесном состоянии у здоровых людей составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97% связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Эзомепразол подвергается полному метаболизму с участием системы цитохрома Р450.Основнаячастьметаболизируетсяприучастииспецифического полиморфного изофермента СYР2С19, при этом образуются гидроксилированные и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляетсяизоферментомCYP3A4, приэтомобразуется сульфопроизводное эзомепразола - основной метаболит, определяемый в плазме крови.

Выведение

Параметры,приведенныениже,отражают, в основном,характерфармакокинетики у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19.

Общий плазменный клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного введения препарата и 9 л/ч - при повторном введении. Период полувыведения составляет 1,3 ч при повторных введениях препарата 1 раз в сутки.

При ежедневном применении 1 раз в сутки эзомепразол полностью выводится из плазмы в перерыве между введениями, тенденции к кумуляции эзомепразола не отмечается.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Почти 80% пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов вместе с мочой, остальные - через желудочно-кишечный тракт с каловыми массами. Менее 1% неизмененного лекарственного средства обнаруживается в моче.

Линейность/нелинейность

Параметр AUC увеличивается при повторном введении эзомепразола. Это увеличение зависит от дозы и приводит к нелинейному отношению дозы препарата и параметра AUC после повторного введения. Эта зависимость от времени и дозы обусловлена уменьшением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вероятно, вызванного ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом.

После многократного внутривенного введения доз 40 мг, средняя пиковая концентрация в плазме крови составляет около 13,6 мкмоль/л. Средняя пиковая концентрации в плазме после соответствующей пероральной дозы составляет примерно 4,6 мкмоль/л. Меньшее увеличение (примерно 30%), можно увидеть после внутривенного введения в сравнении с пероральным приемом.

При внутривенном введении эзомепразола в дозах 40 мг, 80 мг или 120 мг в течение 30 мин с последующим внутривенным введением в дозе 4 мг/ч или 8 мг/ч в течение 23,5 ч была показана линейная зависимость AUC от вводимой дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с низкой скоростью метаболизма

Приблизительно у 2,9±1,5% населения снижена активность изофермента CYP2C19. У таких пациентов метаболизм эзомепразола, в основном, осуществляется с помощью CYP3A4. При повторном пероральном приеме 40 мг эзомепразола средняя площадь под кривой концентрация-время на 100% выше у пациентов с низкой скоростью метаболизма, чем у пациентов с активным изоферменом CYP2C19. Средние значения максимальных концентраций в плазме у пациентов со сниженной активностью изофермента повышены приблизительно на 60%. Сходные различия выявлены при внутривенном введении эзомепразола. Отмеченные особенности не влияют на режим дозирования и способ применения эзомепразола.

Пол

После однократного перорального приема 40 мг эзомепразола средняя суммарная концентрация у женщин оказалась примерно на 30% выше, чем у мужчин. Не наблюдается гендерных различий при многократном применении эзомепразола 1 раз в сутки. Аналогичные различия наблюдались при внутривенном введении эзомепразола. Полученные данные не свидетельствуют о необходимости корректировки дозы лекарственного препарата в зависимости от пола.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени метаболизм эзомепразола может нарушаться. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени скорость метаболизма снижена, что приводит к двукратному увеличению площади под кривой «концентрация - время» для эзомепразола. Таким образом, максимальная доза 20 мг не должна быть превышена у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью при тяжелой печеночной дисфункции. Для пациентов с кровоточащими язвами и тяжелой формой печеночной недостаточности, после введения начальной болюсной дозы 80 мг, могут быть достаточными непрерывные внутривенные инфузии в дозе максимум 4 мг/ч в течение 71,5 ч. Не отмечено тенденции к кумуляции эзомепразола и его основных метаболитов при введении препарата 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушениями функции почек

Изучение фармакокинетики у пациентов со сниженной функцией почек не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек не изменяется.

Пациенты пожилого возраста

Метаболизм эзомепразола изменяется несущественно у лиц пожилого возраста (71-80 лет).

Дети

В рандомизированном, открытом, мультинациональном исследовании многократного введения эзомепразола в виде 3-ехминутной инъекции в течение 4 дней с участием 59 детей в возрасте от 0 до 18 лет исследовались фармакокинетические параметры эзомепразола у детей. 50 пациентов (7 детей в возрастной группе от 1 до 5 лет) завершили исследование.

В таблице ниже описано системное воздействие эзомепразола после его 3-ехминутного внутривенного введения детям и здоровым взрослым добровольцам. Значения в таблице приведены как средние геометрические значения (диапазоны). Доза 20 мг эзомепразола вводилась взрослым добровольцам в виде 30-минутной инфузии. Показатель C_maxустанавливался спустя 5 минут после введения у детей и спустя 7 минут у взрослых добровольцев.

 

Возрастная группа	Дозировка	AUC, мкмоль*ч/л	Cmax, мкмоль/л
0-1 месяц*	0,5 мг/кг (n=6)	7,5 (4,5-20,5)	3,7 (2,7-5,8)
1-11 месяцев*	1 мг/кг (n=6)	10,5 (4,5-22,2)	8,7 (4,5-14,0)
1-5 лет	10 мг (n=7)	7,9 (2,9-16,6)	9,4 (4,4-17,2)
6-11 лет	10 мг (n=8)	6,9 (3,5-10,9)	5,6 (3,1-13,2)
	20 мг (n=8)	14,4 (7,2-42,3)	8,8 (3,4-29,4)
	20 мг (n=6)**	10,1 (7,2-13,7)	8,1 (3,4-29,4)
12-17 лет	20 мг (n=6)	8,1 (4,7-15,9)	7,1 (4,8-9,0)
	40 мг (n=8)	17,6 (13,1-19,8)	10,5 (7,8-14,2)
Взрослые	20 мг (n=22)	5,1 (1,5-11,8)	3,9 (1,5-6,7)
	40 мг (n=41)	12,6 (4,8-21,7)	8,5 (5,4-17,9)

* пациент в возрастной группе от 0 до 1 месяца был определен как пациент со скорректированным возрастом ≥ 32 полных недель и < 44 полных недель, где возраст определялся как сумма гестационного возраста и возраста после рождения в полных неделях. Пациент в возрастной группе от 1 до 11 месяцев имел скорректированный возраст ≥ 44 полных недель.

** два пациента были исключены: один из-за недостаточного метаболизма CYP2C19, второй из-за сопутствующей терапии CYP3A4-ингибиторами.

Предположения, основанные на анализе моделей, показывают, что C_max после внутривенного введения эзомепразола в виде инфузий в течение 10 мин, 20 мин или 30 мин будут снижены в среднем с 37 % до 49 %, с 54 % до 66 % и с 61 % до 72 %, соответственно, во всех возрастных и дозовых группах по сравнению с дозой, которая вводится в виде 3-хминутной инъекции.

Данные доклинической безопасности

В доклинических исследованиях безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной и онтогенетической токсичности эзомепразола не установлено потенциальной опасности для человека. В клинических исследованиях не наблюдалось нежелательных реакций, но у животных при введении доз эзомепразола, аналогичных клинически рекомендованным дозам, наблюдались следующие нежелательные реакции:

В исследованиях канцерогенности перорального введения рацемической смеси лабораторным крысам установлено появление гиперплазии ECL-клеток и карциноидов в желудке. Эти эффекты являются результатом устойчивой, выраженной гипергастринемии, вызванной снижением секреции желудочной кислоты после длительного введения крысам ингибиторов протонной помпы.

В доклинических исследованиях внутривенного введения эзомепразола не выявлены признаки сосудистого раздражения, но отмечалось наличие небольшой воспалительной реакции тканей в месте подкожной (паравенозной) инъекции (см. нежелательные реакции).

 

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Перечень вспомогательных веществ

Динатрия эдетат

Натрия гидроксида 1М раствор (для коррекции pH).

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением упомянутых в разделе приготовление

Срок годности

2 года

Срок годности после восстановления раствора

Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора была продемонстрирована в течение 12 часов при 25°C. С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно.

Препарат нельзя использовать по истечении срока годности.

Особые меры предосторожности при хранении

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Храните препарат в недоступном и невидном для детей месте.

Характер и содержание первичной упаковки

По 40 мг во флаконы стеклянные, укупоренные пробками резиновыми, обкатанные колпачками алюминиевыми или алюмопластиковыми или комбинированными. На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги писчей или этикетку самоклеящуюся. По 1 флакону или по 10 флаконов вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Восстановленный раствор должен быть визуально прозрачным и свободным от частиц. Только прозрачный раствор пригоден к использованию. Флакон предназначен для однократного использования.

Приготовление раствора для инъекций, содержащего 40 мг эзомепразола

Раствор для инъекций (8 мг/мл) получают путем добавления 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенного введения во флакон, содержащий 40 мг эзомепразола.

Восстановленный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до слегка желтого цвета.

Приготовление раствора для инфузий, содержащего 40 мг эзомепразола

Раствор для инфузий готовят путем растворения содержимого одного флакона (40 мг эзомепразола) в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенного введения.

Приготовление раствора для инфузий, содержащего 80 мг эзомепразола

Раствор для инфузий готовят путем растворения содержимого двух флаконов, содержащих по 40 мг эзомепразола, в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенного введения.

Восстановленный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до слегка желтого цвета.

Нет особых требований к утилизации. Остатки лекарственного препарата следует утилизировать в установленном порядке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.