ВОРИКОНАЗОЛ, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий 200мг

Инструкция

(информация для специалиста)

по медицинскому применению лекарственного средства

ВОРИКОНАЗОЛ

 

Согласовано Министерством здравоохранения Республики Беларусь

Приказ № 513 от 13.05.2015.

Торговое название: Вориконазол.

Международное непатентованное название: Вориконазол / Voriconazole.

Описание: белый или почти белый порошок в виде слоя или отдельных агрегатов или легкосыпучий порошок.

Состав: каждый флакон с порошком лиофилизированным для приготовления раствора для инфузий содержит: активное вещество - вориконазол 200 мг (что эквивалентно концентрации раствора после разведения 10 мг/мл), вспомогательное вещество – натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина.

Лекарственная форма: порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство системного применения. Производные триазола.

Koд ATX: J02AC03.


Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вориконазол - противогрибковый препарат из группы триазолов. Основной механизм действия данного препарата связан с ингибированием деметилирования 14α-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450, - важнейшего этапа биосинтеза эргостерола. Аккумуляция 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола в клеточной мембране грибков и обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол проявляет большую селективность по отношению к цитохром Р450-зависимым энзимам грибков, чем к различным цитохром Р450-зависимым ферментным системам млекопитающих. Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики (ФК/ФД)

В ходе 10 терапевтических исследований медиана среднего и максимального уровня концентрации в плазме крови для отдельных испытуемых составила соответственно 2425 нг/мл (межквартильный диапазон 1193 - 4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (межквартильный диапазон 2027 - 6302 нг/мл). Положительной взаимосвязи между средней, максимальной или минимальной концентрацией вориконазола в плазме и его эффективностью в ходе терапевтических исследований выявлено не было.

ФК/ФД анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между уровнем  концентрации вориконазола в плазме крови с отклонениями показателей маркеров функции печени, а также с нарушениями зрения.

Микробиологические данные

Invitroвориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, включая противогрибковое действие в отношении видов Candida(включая устойчивые к флуконазолу С. kruseiи резистентные штаммы С. gladrataи С. albicans) и обладает фунгицидной активностью в отношении всех изученных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол демонстрирует фунгицидную активность invitroв отношении патогенной грибковой флоры, включая Scedosporiumили Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным и полным ответом, см. ниже в разделе Клинические данные по безопасности и эффективности применения) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillusspp., включая A. flavus, A. fumigarus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candidaspp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosisи С. tropicalisи ограниченным числом С dublimensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporiumspp., включая S. apiospermum, S. prolificansи Fusariumspp..

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом) включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternariaspp., Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomycescapitatus, Cladosporiumspp., Coccidioidesimmitis, Conidioboluscoronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilumrostratum, Exophialaspinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyceslilacinus, Penicilliumspp., включая P. marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsisbrevicaulis и Trichosporonspp., включая инфекции, вызванные Т. beigelii.

Invitroпродемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremoniumspp., Alternariaspp., Bipolarisspp., Cladophialophoraspp., Histoplasmacapsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

Была продемонстрирована активность invitroв отношении следующей патогенной флоры: Curvulariaspp. и Sporothrixspp, однако ее клиническая значимость неизвестна.

Пограничные значения

Забор образцов для получения грибковых культур и других соответствующих лабораторных исследований (серологических и гистопатологических) необходимо проводить до начала терапии, чтобы выделить и идентифицировать патогенные микроорганизмы. Лечение может быть начато еще до того как станут известны результаты культурального и других лабораторных исследований, однако, как только эти результаты станут известны, противоинфекционную терапию следует соответствующим образом скорректировать.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекции у человека, включают: С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrataи С krusei, все из которых, как правило, демонстрируют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) вориконазола менее 1 мг/л.

Тем не менее, вориконазол проявляет не одинаковую активность в отношении различных видов грибов рода Candida. В частности, в отношении С. glabrataМИК вориконазола для штаммов, резистентных к флуконазолу пропорционально выше, чем таковые, наблюдаемые для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Следовательно, каждый раз необходимо пытаться установить видовую принадлежность грибов рода Candida. Если возможно проведение исследования чувствительности, то можно интерпретировать результаты МИК, используя пограничные значения.

Пограничные значения Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTesting - EUCAST)

Виды грибов рода Candida: Интерпретируемые стандарты для вориконазола в отношении различных видов грибов рода Candidaприменяются только для тестов, проводимых с использованием стандартного метода микроразведений в бульоне в соответствии с рекомендациями EUCAST, для определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) через 24 часа.

Пограничные значения по EUCAST

Виды грибов рода Candida

Пограничное значение МИК (мг/л)

<S (Чувствительные)

>R (Резистентные)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Недостаточно доказательств

Candida krusei3

Недостаточно доказательств

Другие Candida spp.4

Недостаточно доказательств

1Штаммы со значениями МИК, превышающими пограничное значение для  чувствительных штаммов (S) редки, или данная информация не сообщалась. У таких штаммов необходимо повторять идентификацию и исследование чувствительности к антимикробным препаратам и, если результат подтверждается, то штаммы отправляют в проверочную лабораторию.

2 В клинических исследованиях ответ на терапию вориконазолом у пациентов с инфекцией, вызванной С. glabrataбыл на 21 % ниже по сравнению с С. albicans, С. parapsilosisи С. tropicalis. Тем не менее, данный сниженный ответ не коррелировал с повышением МИК.

3 В клинических исследованиях ответ на терапию вориконазолом у пациентов с инфекцией, вызванной С. kruseiбыл аналогичен С. albicans, С. parapsilosisи С. tropicalis. Тем не менее, поскольку анализ в соответствии с критериями EUCAST проводился только в 9 случаях, то считается, что в настоящее время имеется недостаточно данных для установки клинического пограничного значения для С. krusei.

4EUCASTне установил пограничные значения без видовой принадлежности для вориконазола.

Пограничные значения Института клинической лабораторной  диагностики  и стандартизации (ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute - CLSI)

Пограничные значения по CLSI

Методы исследования чувствительности к препарату

Виды грибов рода Aspergillusи другие мицелиальные грибы: Интерпретируемые критерии по видам грибов рода Aspergillusи другим мицелиальным грибам не установлены.

Виды грибов рода Candida: Интерпретируемые стандарты для вориконазола в отношении различных видов грибов рода Candidaприменяются только для тестов, проводимых с использованием стандартного метода микроразведений в бульоне М27 в соответствии с рекомендациями Института клинической лабораторной диагностики и стандартизации (CLSI), для определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) через 48 часов или стандартного метода диффузии с использованием дисков М44 для определения диаметров зон через 24 часа.

Техники разведения в бульоне: Для определения минимальных ингибирующих антигрибковых концентраций (МИК) используются количественные методы. Значения этих МИК дают возможность оценки восприимчивости видов Candidaк антигрибковым средствам. Значения МИК следует определять с помощью стандартизированной процедуры через 48 часов. Стандартизованные процедуры основаны на методе разведения (бульона) с использованием стандартизованных концентраций инокулята и стандартизованных концентраций порошка вориконазола. Значения МИК следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными ниже в таблице.

Диффузионные методики: Количественные методы, которые требуют измерения диаметра зоны, также предоставляют возможность воспроизводимой оценки восприимчивости видов Candidaк антигрибковым средствам. Одна из таких стандартизованных методик требует использования стандартизованных концентраций инокулята. Эта методика использует бумажные диски, импрегнированные 1 микрограммом вориконазола для исследования восприимчивости дрожжевых грибков к вориконазолу. Критерии интерпретации метода диффузии дисков также представлены ниже в таблице.

Критерии интерпретации восприимчивости к вориконазолу

 

Метод разведения в бульоне через 48 часов (МИК в мкг/мл)

Метод диффузии с дисками (диаметр зоны в мм)

Чувствительные (S)

Дозозависимая чувствительность (S-DD)

Резистентные (R)

Чувствительные (S)

Дозозависимая чувствительность (S-DD)

Резистентные(R)

Вориконазол

≤1,0

2,0

≥4,0

≥17

14-16

≤13

Примечание: Показаны пограничные значения (мкг/мл) для вориконазола в отношении видов Candida. Если значения МИК измеряют с помощью шкалы, что дает результаты, выпадающие между категориями, то для интерпретации используется следующая более высокая категория. Таким образом, штамм со значением МИК вориконазола 1,5 мкг/мл будет относиться к категории S-DD.

Категория чувствительности предполагает, что штаммы ингибируются обычно достигаемыми концентрациями исследуемого антигрибкового средства при использовании рекомендованной дозы для данной локализации инфекции. Категория дозозависимой чувствительности предполагает, что инфекция, вызванная штаммом, может быть соответствующим образом пролечена в тех участках тела, где лекарственные средства физиологически концентрируются, или при использовании высоких доз лекарственного средства. Категория резистентности предполагает, что штаммы не ингибируются обычно достигаемыми концентрациями лекарственного средства при обычных схемах дозирования и клиническая эффективность средства в отношении штамма не была достоверно продемонстрирована в исследованиях по лечению.

Контроль качества

Стандартизованные методики исследования чувствительности требуют использования микроорганизмов для контроля качества с целью осуществления контроля над техническими аспектами методик исследования. Стандартный порошок вориконазола и диски с 1 мкг должны обеспечивать диапазон значений, отмеченный в таблице ниже.

Примечание: Микроорганизмы для контроля качества - это особые штаммы микроорганизмов с внутренними биологическими свойствами, относящимися к механизмам резистентности и их генетической экспрессии для грибков; специальные штаммы, используемые для микробиологического контроля, которые не имеютклинической значимости.

Допустимые диапазоны контроля качества вориконазЬда для использования при валидации результатов исследования чувствительности

Штамм КК

Метод разведения в бульоне

(МИК в мкг/мл)

Метод диффузии с дисками

(диаметр зоны в мм)

через 24 часа

через 24 часа

через 48 часов

Candida parapsilosis АТСС 22019

0,016-0,12

0,03-0,25

28-37

Candida krusei

АТСС 6258

0,06-0,5

0,12-1,0

16-25

Candida albicans АТСС 90028

*

*

31-42

* Диапазоны контроля качества не были установлены для данной комбинации штамм/антигрибковое средство из-за ее выраженной вариабельности между лабораториями в период проведения исследований контроля качества.

АТСС - это зарегистрированная торговая марка Американской коллекции типов культур.

Фармакокинетика

Фармакокинетика вориконазола была исследована на здоровых добровольцах, отдельных категориях и пациентах. При пероральном приеме вориконазола в дозе 200 мг или 300 мг дважды в сутки, в течение 14 дней пациентами с риском развития аспергиллеза (в основном больные со злокачественными новообразованиями лимфоидной или кроветворной ткани) исследованные фармакокинетические параметры, такие как скорость и стойкость абсорбции, кумуляция и не линейная фармакокинетика, были такими же, как и у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается более чем пропорциональное увеличение воздействия. Было установлено, что в среднем при увеличении пероральной дозы с 200 мг до 300 мг дважды в сутки, отмечается увеличение воздействия (AUCτ) в 2,5 раза. Пероральная поддерживающая доза 200 мг (или 100 мг для пациентов массой менее 40 кг) достигает воздействия вориконазола, сходного с действием дозы 3 мг/кг в/в. А пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов массой менее 40 кг) достигает воздействия, сходного с действием дозы 4 мг/кг в/в (см. таблицу ниже).

Фармакокинетические параметры вориконазола у взрослых, получавших различные режимы дозирования

Средняя

геометрическая

(CV%)a

6 мг/кг в/в

(нагрузочная

доза)

3 мг/кг в/в каждые 12 часов

4 мг/кг в/в каждые 12 часов

400 мг перорально (нагрузочная доза)

200 мг перорально каждые 12 часов

300 мг перорально каждые 12 часов

n

35

23

40

17

48

16

AUC12 (мкг*ч/мл)

13,9(32)

13,7(53)

36,5 (56)

9,31 (38)

12,7(86)

34,0 (53)

Сmax(мкг/мл)

3,13(20)

3,03 (25)

5,21 (35)

2,30(19)

2,27 (55)

4,74 (35)

Сmin(мкг/мл)

--

0,46 (97)

1,73 (74)

--

0,46(120)

1,63(79)

а. Параметры оценивали на основании некомпартментального анализа из 4 фармакокинетических исследований.

AUC12= площадь под кривой в течение 12 часов приема препарата, Сmах = максимальная концентрация в плазме, Cmin= минимальная концентрация в плазме.

При применении внутривенной или пероральной нагрузочной дозы уровень концентрации препарата в плазме крови в течение первых 24 часов достигает стационарного состояния (например, 6 мг/кг в/в каждые 12 часов в 1 день с последующим применением дозы 3 мг/кг в/в каждые 12 часов; 400 мг перорально каждые 12 часов в 1 день с последующим применением дозы 200 мг перорально каждые 12 часов). В случае если не используется нагрузочная доза препарата, у большинства испытуемых уровень концентрации вориконазола в плазме крови при неоднократном применении дважды в сутки достигал стационарного состояния на 6-й день терапии.

Всасывание

При пероральном применении вориконазол быстро и практически полностью абсорбируется, причем максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается в течение 1-2 часов после приема препарата. Биодоступность вориконазола после перорального приема составляет 96%. Была установлена биоэквивалентность между таблетками по 200 мг и пероральной суспензией 40 мг/мл при назначении нагрузочной дозы, составляющей 400 мг каждые 12 часов, с последующим назначением поддерживающей дозы, составляющей 200 мг каждые 12 часов. При неоднократном приеме вориконазола вместе с пищей, содержащей высокое количество жиров, значения Сmах и AUCτснижаются соответственно на 34% и 24% при применении в виде таблеток и соответственно на 58% и 37% при применении препарата в виде пероральной суспензии. Изменения рН в желудке не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределен ие

Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в тканях. Связывание с белками плазмы составляет 58%.

Образцы цереброспинальной жидкости, взятые у 8 пациентов в рамках благотворительной программы, показали определяемую концентрацию вориконазола у всех испытуемых.

Метаболизм

Исследования invitroпоказали, что вориконазол метаболизируется изоферментами печеночного цитохрома Р450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

В фармакокинетике вориконазола имеются значительные индивидуальные различия.

В исследованиях invivoпоказано, что CYP2C19 играет ключевую роль в метаболизме вориконазола. Данный фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, у 15-20% представителей азиатской расы потенциально обладают слабым метаболизмом. У европейцев и чернокожих распространенность слабого метаболизма составляет 3-5%. Исследования, проводившиеся на здоровых представителях европейской расы и японцах, показали, что у испытуемых со слабым метаболизмом экспозиция вориконазола (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем у испытуемых с гомозиготным выраженным метаболизмом. У испытуемых с гетерозиготным выраженным метаболизмом экспозиция вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у испытуемых с гомозиготным выраженным метаболизмом.

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72% меченных радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Данный метаболит обладает минимальным противогрибковым действием и не вносит свой вклад в общую эффективность вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится посредством метаболизма в печени, менее 2% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

После неоднократного внутривенного применения меченной радиоактивным изотопом дозы вориконазола с мочой выводится приблизительно 80% радиоактивности. После неоднократного перорального приема меченной радиоактивным изотопом дозы вориконазола с мочой выводится 83% радиоактивности. Как при пероральном, так и при внутривенном применении большая часть радиоактивности (>94%) выводится в течение первых 96 часов.

Период полувыведения вориконазола зависит от дозы и после перорального приема в дозе 200 мг составляет приблизительно 6 часов. Поскольку фармакокинетика препарата носит не линейный характер, период полувыведения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол

При исследовании неоднократного перорального приема таблеток вориконазола у молодых здоровых женщин значения Сmах и AUCτ были соответственно на 83% и 113% выше, чем у молодых здоровых мужчин (18-45 лет). В ходе того же исследования какой-либо значительной разницы между значениями Сmах и AUCτ у пожилых мужчин и женщин (≥ 65 лет) выявлено не было. В аналогичном исследовании после применения пероральной суспензии среднее значение AUC у здоровых молодых женщин было на 45% выше, чем у здоровых молодых мужчин, тогда как среднее значение Сmах было сравнимо между разными полами. Концентрации вориконазола для плато стационарного состояния (Cmin), отмечавшиеся у женщин, получавших таблетки и пероральную суспензию, были соответственно на 100% и 91% выше, чем у мужчин.

В программе клинических исследований коррекции дозы по половому признаку не проводилось. Профиль безопасности и концентрации препарата в плазме у пациентов мужчин и пациентов женщин были одинаковы. Поэтому, необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола отсутствует.

Лица пожилого возраста

При исследовании неоднократного перорального применения вориконазола у пожилых здоровых мужчин (≥ 65 лет) значения Сmах и AUCτбыли соответственно на 61% и 86% выше по сравнению с молодыми здоровыми мужчинами (18-45 лет). В ходе того же исследования какой-либо значительной разницы между значениями Сmах и AUCτ у пожилых (≥ 65 лет) и молодых (18-45 лет) здоровых женщин выявлено не было.

В терапевтических исследованиях никакой коррекции в зависимости от возраста не проводили. Отмечена взаимосвязь между концентрациями препарата в плазме и возрастом. Вместе с тем, профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов был сходным и, поэтому, нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов.

Дети

Дозы, рекомендуемые для применения у детей и подростков, основаны на анализе данных популяционной фармакокинетики, полученных у 112 пациентов детского возраста со снижением иммунитета в возрасте от 2 до < 12 лет и у 26 подростков со сниженным иммунитетом в возрасте 12-17 лет. В трех исследованиях по изучению фармакокинетики, в которых препарат применяли многократно внутривенно в дозе 3, 4, 6 и 8 мг/кг дважды в сутки и неоднократно перорально (в виде суспензии) в дозе 4 и 6 мг/кг и 200 мг дважды в сутки. В одном исследовании фармакокинетики, проведенной у подростков, вориконазол применяли внутривенно в нагрузочных дозах 6 мг/кг дважды в сутки в 1 день, с последующим переходом на в/в прием в дозе 4 мг/кг дважды в сутки и пероральный прием таблеток в дозе 300 мг дважды в сутки. По сравнению с взрослыми у детей отмечалась широкая вариабельность параметров.

Сравнение данных популяционной фармакокинетики у детей и взрослых показало, что общее системное воздействие (AUCτ) у детей после в/в применения вориконазола в нагрузочной дозе 9 мг/кг было сопоставимо таковому у взрослых после в/в применения вориконазола в нагрузочной дозе 6 мг/кг. Общее системное воздействие у детей после в/в применения вориконазола в поддерживающей дозе 4 и 8 мг/кг два раза в сутки было сопоставимо таковому у взрослых после в/в применения вориконазола в дозе 3 и 4 мг/кг два раза в сутки, соответственно. Общее системное воздействие (AUCτ) у детей после перорального применения вориконазола в поддерживающей дозе 9 мг/кг (максимум 350 мг) два раза в сутки было сопоставимо таковому у взрослых после перорального применения вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки. При внутривенном введении доза 8 мг/кг обеспечит воздействие вориконазола, в 2 раза превышающее воздействие дозы 9 мг/кг при приеме внутрь.

Более высокие поддерживающие дозы при внутривенном введении препарата у пациентов детского возраста по сравнению с взрослыми пациентами отражают более высокую способность к выведению у пациентов детского возраста, вследствие большей величины соотношения массы печени к массе тела.

Тем не менее, пероральная биодоступность у пациентов детского возраста с синдромом мальабсорбции и очень низкой массой тела для своего возраста может быть ограничена. В этом случае рекомендуется внутривенное применение вориконазола.

Воздействие вориконазола у большинства подростков было сопоставимо таковому у взрослых, получающих те же дозы препарата. Тем не менее, у некоторых участников в раннем подростковом периоде с низкой массой тела отмечалось более низкое воздействие вориконазола по сравнению со взрослыми. Вероятно, это обусловлено тем, что уровень метаболизма у данных участников был больше приближен к уровню метаболизма у детей, чем взрослых. На основании популяционного фармакокинетического анализа подростки в возрасте 12-14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать детские дозы препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью

В ходе исследования однократного перорального приема препарата в дозе 200 мг у испытуемых со здоровыми почками и почечной недостаточностью от легкой (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) почечная недостаточность не оказывала значительного влияния на фармакокинетику вориконазола. Связывание вориконазола с белками плазмы крови у испытуемых с различной степенью тяжести почечной недостаточности одинаково.

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (уровни креатинина сыворотки ≥220 микромоль/л (2,5 мг/дл) отмечается аккумуляция внутривенного носителя активного вещества SBECD.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного перорального приема препарата в дозе 200 мг значение AUC у испытуемых с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (класс тяжести А и В по Чайлд-Пью) было на 223% выше, чем у испытуемых с нормальной функцией печени. Связывание вориконазола с белками плазмы крови у испытуемых с нарушением функции печени не изменяется.

В исследовании многократного перорального применения в поддерживающей дозе по 100 мг дважды в день значение AUCτ у испытуемых с циррозом печени средней степени тяжести (класс тяжести В по Чайлд-Пью) было таким же, как и у испытуемых с нормальной функцией печени, при назначении по 200 мг препарата дважды в сутки. Данных о фармакокинетике препарата у больных тяжелым циррозом печени (класс тяжести С по Чайлд-Пью) не имеется.

Клинические данные по безопасности и эффективности применения

В данном разделе положительным результатом считается частичный или полный ответ на лечение.

Инфекции, вызванные Aspergillus- эффективность у пациентов, страдающих аспергиллезом, при неблагоприятном прогнозе

В ходе исследований invitroвориконазол продемонстрировал фунгицидную активность в отношении Aspergillusspp..  В ходе открытого рандомизированного многоцентрового исследования на 227 пациентах с ослабленным иммунитетом, получавших вориконазол в течение 12 недель, была продемонстрирована эффективность лечения и увеличение выживаемости при первичной терапии острого инвазивного аспергиллеза вориконазолом по сравнению с традиционно применяемым в данном случае амфотерицином В. Вориконазол назначался внутривенно в нагрузочной дозе 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов с последующим переходом на поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов минимум в течение семи дней. После чего лечение могло продолжаться с применением пероральной лекарственной формы в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности в/в терапии вориконазола составила 10 дней (в диапазоне 2-85 дней). После в/в терапии  вориконазолом медиана продолжительности пероральной терапии вориконазолом составила 76 дней (в диапазоне 2-232 дней).

При употреблении вориконазола общий удовлетворительный ответ (полное или частичное разрешение всех характерных симптомов, признаков, отклонений от нормы показателей рентгенографии/бронхоскопии) был получен у 53% пациентов, получавших вориконазол по сравнению с 31% пациентов, получавших препарат сравнения. 84-дневный показатель выживаемости для вориконазола был статистически значимо выше, чем таковой для препарата сравнения.  Клинически и статистически значимая польза была выше для вориконазола по таким параметрам как «время до наступления смерти» и «время до прекращения приема вследствие токсичности препарата».

Данное исследование подтвердило результаты более раннего исследования с проспективным дизайном, в котором был отмечен положительный результат у пациентов с факторами риска плохого прогноза, включая больных с болезнью «трансплантат против хозяина» и, в частности, страдающих церебральными инфекциями (как правило, в 100% случаях заканчивающимися летальным исходом).

Исследования включали случаи церебрального аспергиллеза, аспергиллеза синусов, аспергиллеза легких и диссеминированного аспергиллеза у пациентов, перенесших пересадку костного мозга и паренхиматозных органов, страдающих злокачественными заболеваниями крови, раком и СПИДом.

Тяжелые инвазивные инфекции, вызванные Candida- эффективность у пациентов без нейтропении

Эффективность вориконазола по сравнению со схемой применения амфотерицина В с последующим использованием флуконазола для первичного лечения кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. Триста семьдесят (370) пациентов без нейтропении с документально подтвержденной кандидемией (положительная культура крови и клинические признаки инфекции) были включены в исследование, из них 248 пациентов получали лечение вориконазолом. Исследуемая группа включала тяжелобольных пациентов, на момент включения приблизительно 50% пациентов находились в отделениях интенсивной терапии и 40% на искусственной вентиляции легких. Медиана продолжительности лечения составляла 15 дней в обеих группах лечения. Успешный результат (разрешение/улучшение всех клинических признаков и симптомов инфекции, отрицательные культуры крови на Candida, биоптаты инфицированных глубоких тканей отрицательны на Candida) был отмечен у 41% пациентов в обеих группах лечения спустя 12 недель после окончания терапии (EOT).

В этом анализе, пациенты, которых не оценивали через 12 недель после EOT, расценивались как неуспешный результат. Согласно результатам вторичного анализа, при котором сравнивали показатели ответа на момент последнего наблюдения, наиболее значимого для оценки пациента (EOT, или 2, 6, или 12 недель спустя EOT), вориконазол и схема терапии  амфотерицином В с последующим назначением флуконазола имели значения показателей ответа на лечение соответственно 65% и 71%.

Тяжелые резистентные инфекции, вызванные Candida

В исследовании участвовало 55 пациентов, страдающих тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными Candida(включая кандидемию, диссеминированные или другие инвазивные кандидозы), предыдущая терапия которых другими противогрибковыми препаратами, в частности флуконазолом, оказалась неэффективной. Положительный ответ на терапию был зафиксирован у 24 пациентов (у 15 больных - полный ответ, у 9 - частичный). В случае с флуконазол-резистентными инфекциями, вызванными видами, не относящимися к видам Albicans, успешный исход отмечался у 3/3 пациентов с С. krusei(полный ответ) и 6/8 пациентов с С. glabrata(у 5 пациентов - полный ответ и у 1 - частичный). Данные о клинической эффективности были подтверждены данными ограниченной чувствительности.

Другая тяжелая патогенная грибковая флора

Вориконазол продемонстрировал эффективность в отношении следующей редкой патогенной грибковой флоры:

Виды Scedosporium: положительный ответ на терапию вориконазолом был зафиксирован у 16 из 28 пациентов (55%) с инфекцией, вызванной S. apiospermum, и у 2 из 7 пациентов (29%), с инфекцией, вызванной S. prolificans. Кроме того, положительный ответ был зафиксирован у 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными несколькими видами микроорганизмов.

Виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов (41%) был зафиксирован положительный ответ на терапию вориконазолом. Из этих 7 пациентов у 3 была офтальмологическая инфекция, у 1 - синусит и у 3 - диссеминированная инфекция. Кроме того, еще 4 пациента с фузариозом страдали инфекциями, вызванными несколькими видами микроорганизмов, у 2 из них был зафиксирован положительный результат.

Большинство пациентов с перечисленными выше редкими заболеваниями, получавшие вориконазол, ранее не переносили или были резистентными к предшествовавшей противогрибковой терапии.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций - эффективность у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) без наличия подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции (ИГИ) в анамнезе

Сравнение вориконазола с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики проводилось в открытом, сравнительном, многоцентровом исследовании у взрослых и подростков реципиентов аллогенных ТГСК без наличия подтвержденной или подозреваемой ИГИ в анамнезе. Успешный результат определялся как способность продолжить профилактический прием исследуемого лекарственного средства в течение 100 дней после ТГСК (без прекращения > 14 дней) и выживаемость без подтвержденной или предполагаемой ИГИ в течение 180 дней после ТГСК. Модифицированная популяция пациентов, рандомизированных на получение лечения (MITT), включала 465 реципиентов аллогенных ТГСК с миелоаблативным режимом кондиционирования (58%) или с режимом кондиционирования пониженной интенсивности (42%). Профилактика исследуемым лекарственным средством начиналась сразу же после ТГСК: 224 пациента получали вориконазол и 241 - итраконазол. Медиана продолжительности профилактики исследуемым лекарственным средством в популяции MITT составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Частота успешного результата составляла 48,7% (109/224) для вориконазола и 33,2% (80/241) для итраконазола (р < 0,01). Доля пациентов, которые смогли продолжить профилактику вориконазолом в течение 100 дней после ТГСК, составила 53,6% (120/224) по сравнению с 39,0% (94/241) для итраконазола (р<0,01). Подтвержденная или подозреваемая ИГИ развилась у 1,3% (3/224) пациентов в группе вориконазола и у 2,1% (5/241) пациентов в группе итраконазола в течение 180 дней после ТГСК. Частота выживаемости на 180 день составила 82,1% (184/224) vs 81,7% (197/241) и в 1 год- 74,1% (166/224) vs 68,9% (166/241) для вориконазола и итраконазола соответственно.

Вторичная профилактика ИГИ - эффективность у реципиентов ТГСК с наличием подтвержденной или подозреваемой ИГИ в анамнезе

Исследование вориконазола в качестве средства вторичной профилактики проводилось в открытом, несравнительном, многоцентровом исследовании у взрослых реципиентов аллогенной ТГСК с наличием подтвержденной или подозреваемой ИГИ в анамнезе. Первичной конечной точкой служила частота развития подтвержденной или подозреваемой ИГИ в течение первого года после ТГСК. Популяция MITT включала 40 пациентов с ИГИ в анамнезе (31 пациент с аспергиллезом, 5 - с кандидозом и 4 - с другой ИГИ). Медиана продолжительности профилактики исследуемым лекарственным средством в популяции MITT составила 95,5 дней.

Подтвержденная или подозреваемая ИГИ развилась у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после ТГСК, включая один случай кандидемии, один - сцедоспориоза (оба случая представляли собой рецидив ИГИ) и один - зигомикоза. Частота выживаемости на 180 день составила 80,0% (32/40) и в 1 год - 70,0% (28/40).

Длительность терапии

Наличие лекарственных форм вориконазола для внутривенного и перорального применения позволяет обеспечить гибкий подход к лечению пациентов и дает возможность при необходимости длительно применять препарат. В клинических исследованиях 714 пациентов принимали терапию вориконазолом более чем 12 недель, из них 155 участников получали вориконазол более 6 месяцев.

Клинические исследования у детей  ;

61 пациент в возрасте от 9 месяцев до 15 лет, имевший установленную или подозреваемую инвазивную грибковую инфекцию, получал вориконазол. Из них 34 пациента были в возрасте от 2 до 12 лет и 20 пациентов - в возрасте 12-15 лет. У большинства (57/61) пациентов был предшествовавший опыт неудачной противогрибковой терапии. Терапевтическое исследование включало 5 пациентов в возрасте 12-15 лет, остальные пациенты получали вориконазол в рамках благотворительных программ. Испытуемые страдали злокачественными заболеваниями крови и апластической анемией (27 пациентов) и хроническим гранулематозом (14 пациентов). Наиболее часто встречающейся грибковой инфекцией был аспергиллез (43/61; 70%).

Клинические исследования по оценке интервала QT

С целью оценки влияния препарата на интервал QT было проведено перекрестное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование однократного применения у здоровых добровольцев с пероральным использованием трех дозировок вориконазола и кетоконазола. Плацебо-скорректированное среднее максимальное удлинение QTc от исходного уровня после приема 800, 1200 и 1600 мг вориконазола составило 5,1, 4,8 и 8,2 мсек соответственно и 7,0 мсек для кетоконазола, использованного в дозе 800 мг. Ни у одного из пациентов в обеих группах не отмечалось удлинения интервала QTc > 60 мсек от исходного уровня. Ни у одного из пациентов не отмечалось удлинения интервала более чем возможно клинически значимое пороговое значение, составляющее 500 мсек.

Показания к применению

Вориконазол является противогрибковым средством, производным триазола, широкого спектра действия и показан в следующих случаях: -лечение инвазивного аспергиллеза;

  -  лечение кандидемии у пациентов, не имеющих нейтропении;

  -  лечение тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida(включая С. krusei);

  -  лечение кандидоза пищевода;

  -  лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных Scedosporiumspp. и Fusariumspp;

  -  лечение других тяжелых грибковых инфекций у пациентов с непереносимостью или резистентностью к другим видам лечения;

  -  профилактика прорывных грибковых инфекций у лихорадящих пациентов с высоким риском  (после трансплантации  аллогенного костного мозга, пациенты с рецидивом лейкоза);

  -  профилактика у пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций, например, у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Способ применения и дозы

Вориконазол, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий требует восстановления и разведения до применения в виде внутривенной инфузий.

Вориконазол, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, не рекомендуется вводить в виде болюсной инъекции.

Вориконазол рекомендуется вводить с максимальной скоростью 3 мг/кг в час на протяжении от 1 до 3 часов.

Также доступен для применения вориконазол, таблетки 50 или 200 мг.

Препараты крови и концентрированные растворы электролитов

Вориконазол нельзя вводить одновременно с препаратами крови или кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если две инфузии осуществляются через раздельные внутривенные системы (или катетеры). Следует провести коррекцию электролитных нарушений, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, до начала терапии вориконазолом.

Внутривенные растворы, содержащие электролиты (не концентрированные)

Вориконазол может вводиться в одно и то же время с другими растворами для внутривенного введения, содержащими электролиты (не концентрированными), но инфузия должна проводиться с помощью отдельной системы.

Полное парентеральное питание (ППП)

Введение вориконазола может проводиться одновременно с полным парентеральным питанием, но инфузия препарата должна проводиться с помощью отдельной системы. Если инфузия проводится через многопросветный катетер, то ППП и инфузию вориконазола следует проводить через разные порты.

Применение у взрослых

Лечение вориконазолом следует начинать с указанной нагрузочной дозы вориконазола внутривенно, чтобы в первый же день достигнуть соответствующих  концентраций вориконазола в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать минимум 7 дней до перехода на пероральный прием препарата. При улучшении клинического состояния пациента и переносимости лекарственных форм для приема внутрь возможен переход на таблетированную форму вориконазола для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%) переход с внутривенного введения на пероральный прием препарата возможен при наличии клинических показаний.

В представленной ниже таблице содержаться подробные указания по дозировке препарата:

 

Форма для внутривенного введения

Лекарственная форма для приема внутрьa

Пациенты с массой тела 40 кг и более

Пациенты с массой тела менее 40 кг

Нагрузочная доза по всем показаниям (первые 24 часа)

6 мг/кг каждые 12 часов

--

--

Поддерживающая доза (после первых 24 часов)

Профилактика инвазивных грибковых инфекций/Профилактика прорывных инфекций

3-4 мг/кг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

100 мг каждые 12 часов

Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium и  Fusarium Другие тяжелые инфекции, вызванные плесневыми грибкамиb

4 мг/кг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

100 мг каждые 12 часов

Кандидемия у пациентов без нейтропении

3-4 мг/кг каждые 12 часовc

200 мг каждые 12 часов

100 мг каждые 12 часов

Кандидоз пищевода

Оценка не проводилась

200 мг каждые 12 часов

100 мг каждые 12 часов

а. В исследованиях на здоровых добровольцах доза 200 мг перорально каждые 12 часов обеспечивала воздействие (AUCτ), сходное с дозой 3 мг/кг в/в каждые 12 часов.

b.В основном клиническом исследовании инвазивного аспергиллеза медиана продолжительности в/в терапии вориконазолом составила 10 дней (в диапазоне 2-85 дней). Медиана продолжительности пероральной терапии вориконазолом составила 76 дней (в диапазоне 2-232 дней).

c. .В клинических исследованиях пациенты с кандидемией получали 3 мг/кг каждые 12 часов в качестве первичной терапии, тогда как пациенты с другими глубокими поражениями, вызванными Candida, получали 4 мг/кг в качестве неотложной терапии. Соответствующая доза должна бытьобоснована тяжестью и характером инфекции.

Коррекция режима дозирования

Внутривенное введение:

При недостаточной эффективности препарата в дозе 3 мг/кг каждые 12 часов, поддерживающая доза препарата для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 часов.

При непереносимости препарата в дозе 4 мг/кг каждые 12 часов, поддерживающую дозу препарата для внутривенного введения снижают до минимальной дозы 3 мг/кг каждые 12 часов.

При одновременном применении вориконазола с фенитоином поддерживающую дозу вориконазола для внутривенного введения повышают до 5 мг/кг каждые 12 часов.

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) наблюдается кумуляция внутривенного носителя действующего вещества, натриевой соли сульфобутилового эфира (β-циклодекстрина (SBECD). Поэтому у этих пациентов следует использовать пероральную форму вориконазола, если оценка соотношения пользы и риска для пациента не оправдывает использование внутривенной формы препарата. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови, и, в случае увеличения данного показателя, необходимо перевести пациента на пероральную терапию вориконазолом.

Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. Гемодиализ в течение 4 часов не удаляет достаточное количество вориконазола, необходимое для обоснования коррекции дозировки.

Носитель действующего вещества, натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина натрия (SBECD), входящий в состав лекарственной формы для внутривенного введения подвергается гемодиализу с клиренсом 55 мл/мин.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с острой печеночной недостаточностью, проявляющейся в повышении маркеров функции печени (АЛТ, ACT), необходимость в коррекции дозы отсутствует. Рекомендуется продолжить контроль маркеров функции печени.

Пациентам с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (класс тяжести А и В по Чайлд-Пью) рекомендуется применять вориконазол в стандартной нагрузочной дозе, а поддерживающую дозу препарата уменьшать в два раза.

Применение вориконазола у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс тяжести С по Чайлд-Пью) не изучалось.

При применении вориконазола отмечались случаи повышения маркеров функции печени и появления клинических признаков повреждения печени, таких как желтуха; поэтому препарат должен назначаться пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени только в тех случаях, когда польза от его применения превышает потенциальный риск.

Необходим тщательный контроль риска токсичности препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Применение в детском возрасте

Применение у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и в раннем подростковом возрасте (от 12 до 14 лет и < 50 кг)

Рекомендуется следующий режим терапии:

Способ введения

Внутривенно

Перорально

Нагрузочная доза препарата (первые 24 часа)

9 мг/кг каждые 12 часов

Не рекомендуется

Поддерживающая доза (после первых 24 часов)

8 мг/кг два раза в сутки

9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки)

Примечание: Основано на результатах популяционного фармакокинетического анализа у 112 детей с иммуносупрессией в возрасте от 2 до <12 лет и 26 подростков в возрасте от 12

до < 17 лет.

Лечение рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, вопрос о переходе на пероральный прием следует рассматривать только после существенного улучшения клинического состояния. Следует отметить, что при внутривенном введении доза 8 мг/кг обеспечит воздействие вориконазола, в 2 раза превышающее воздействие дозы 9 мг/кг при приеме внутрь.

Данные рекомендации по пероральному приему препарата у детей основаны на исследованиях, в которых вориконазол назначался в форме порошка для приготовления пероральной суспензии. Биоэквивалентность при использовании порошка для приготовления пероральной суспензии и таблеток у детей не изучалась. Учитывая предположительно ограниченное время прохождения через желудочно-кишечный тракт у детей, всасывание таблеток у детей может отличаться по сравнению с взрослыми пациентами.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей до 2 лет не установлена. Поэтому вориконазол не рекомендуется детям в возрасте до 2 лет. Применение вориконазола у детей с печеночной и почечной недостаточностью в возрасте от 2 до 12 лет не изучалось.

Применение у всех других подростков (12-14 лет и≥50 кг; 15-16 лет вне зависимости от массы тела)

Следует назначать дозы, рекомендуемые взрослым.

Коррекция дозировки

При недостаточной эффективности препарата доза может увеличиваться по 1 мг/кг (или по 50 мг, если первоначально использовалась максимальная доза для приема внутрь 350 мг). При непереносимости препарата дозу препарата снижают по 1 мг/кг (или по 50 мг, если первоначально использовалась максимальная доза для приема внутрь 350 мг).

В случае если пациент пропустил очередной прием препарата, следующая доза должна быть принята в соответствии с назначенным режимом. Необходимо предупредить пациента о том, что не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Способ применения

Вориконазол, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий поставляется во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона разводят с помощью 19 мл воды для инъекций до получения прозрачного раствора, содержащего 10 мг/мл вориконазола и извлекаемого объема, составляющего 20 мл. Перед применением требуемый объем восстановленного раствора (см. таблицу ниже) добавляют в рекомендованный совместимый раствор для инфузий (подробно указано ниже) чтобы получить, при необходимости, конечный раствор вориконазола, содержащий 0,5-5 мг/мл.

Требуемые объемы раствора препарата вориконазола, содержащего 10 мг/мл

Масса

тела

(кг)

Объем концентрата вориконазола (10 мг/мл), требуемый для:

 

доза 3 мг/кг

(число

флаконов)

доза 4 мг/кг

(число

флаконов)

доза 6 мг/кг

(число

флаконов)

доза 8 мг/кг

(число

флаконов)

доза 9 мг/кг

(число

флаконов)

10

-

4,0 мл (1)

-

8,0 мл (1)

9,0 мл (1)

15

-

6,0 мл (1)

-

12,0 мл (1)

13.5 мл (1)

20

-

8,0 мл (1)

-

16,0 мл (1)

18,0 мл (1)

25

-

10,0 мл (1)

-

20.0 мл (1)

22,5 мл (2)

30

9,0 мл (1)

12мл (1)

18мл(1)

24,0 мл (2)

27,0 мл (2)

35

10,5 мл (1)

14мл (1)

21 мл (2)

28.0 мл (2)

31.5 мл (2)

40

12,0 мл (1)

16мл (1)

24 мл (2)

32,0 мл (2)

36.0 мл (2)

45

13,5 мл (1)

18мл(1)

27 мл (2)

36.0 мл (2)

40.5 мл (3)

50

15.0 мл (1)

20мл (1)

30 мл (2)

40.0 мл (3)

45.0 мл (3)

55

16,5 мл (1)

22 мл (2)

33 мл (2)

44.0 мл (3)

49.5 мл (3)

60

18,0 мл (1)

24 мл (2)

36 мл (2)

48.0 мл (3)

54,0 мл (3)

65

19,5 мл (1)

26 мл (2)

39 мл (2)

52,0 мл (3)

58,5 мл (3)

70

21,0 мл (2)

28 мл (2)

42 мл (3)

-

-

75

22,5 мл (2)

30 мл (2)

45 мл (3)

-

-

80

24,0 мл (2)

32 мл (2)

48 мл (3)

-

-

85

25,5 мл (2)

34 мл (2)

51мл (3)

-

-

90

27,0 мл (2)

36 мл (2)

54 мл (3)

-

-

95

28.5 мл (2)

38 мл (2)

57 мл (3)

-

-

100

30,0 мл (2)

40 мл (2)

60 мл (3)

-

-

Вориконазол представляет собой однодозовый стерильный лиофильный порошок, не содержащий консервантов. Следовательно, с микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован сразу же после приготовления. Если препарат не используется немедленно, то за время и условия хранения до использования ответственность несет пользователь и в нормальных условиях оно не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8°С, за исключением случаев, когда разведение производилось в контролируемых утвержденных асептических условиях.

Рекомендованные растворы для разведения:

0,9% раствор хлорид натрия для внутривенных инфузий

Соединение лактата натрия для внутривенных инфузий

5% раствор глюкозы и соединение лактата натрия для внутривенных инфузий

5% раствор глюкозы и 0,45% раствор хлорида натрия для внутривенных инфузий 5% раствор глюкозы для внутривенных инфузий

5% раствор глюкозы и 20 мЭкв хлорида калия для внутривенных инфузий 0,45% раствор хлорид натрия для внутривенных инфузий

5% раствор глюкозы и 0,9% раствор хлорида натрия для внутривенных инфузий

Совместимость вориконазола с растворителями, не указанных выше, неизвестна.

Противопоказания

Вориконазол противопоказан пациентам с наличием в анамнезе гиперчувствительности к вориконазолу или любому из вспомогательных веществ.

Совместное применение вориконазола с субстратами CYP3A4 (терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином) противопоказано, поскольку повышение концентрации в плазме этих лекарственных препаратов может привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, к развитию трепетания/мерцания желудочков - torsadedepointes.

Совместное применение вориконазола с сиролимусом противопоказано, поскольку вориконазол значительно увеличивал концентрацию сиролимуса в плазме крови здоровых добровольцев.

Совместное применение препарата вориконазола с рифабутином, рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например, фенобарбиталом) противопоказано, поскольку данные лекарственные препараты могут привести к значимому снижению концентрации вориконазола в плазме крови.

Совместное применение с эфавиренцом в высоких дозах (400 мг и более один раз в сутки) противопоказано, поскольку в данной дозе эфавиренц значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови здоровых добровольцев.

Совместное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и более два раза в сутки) противопоказано, поскольку при использовании таких доз ритонавира значительно снижается концентрация вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев.

Совместное применение с алколоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), которые являются субстратами CYP3A4, противопоказано, поскольку повышение концентрации в плазме данных лекарственных препаратов может привести к эрготизму.

Совместное применение вориконазола с препаратами на основе зверобоя противопоказано.

Побочное действие

Профиль безопасности вориконазола основан на сведениях, полученных из объединенной базы данных по безопасности, собранной при исследовании более 2000 человек (1655 пациентов в терапевтических исследованиях). Она включает гетерогенную популяцию, включающую пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов с кандидемией или аспергиллезом, не страдающих нейтропенией, а также здоровых добровольцев. У 561 пациента продолжительность терапии вориконазолом составила более 12 недель, 136 пациентов получали вориконазол более 6 месяцев.

Кроме того, безопасность вориконазола изучалась у 279 пациентов, принимавших лечение вориконазолом в исследованиях по профилактике. Профиль нежелательных явлений в данных исследованиях по профилактике был аналогичен установленному профилю безопасности, полученному по данным 2000 участников в клинических исследованиях вориконазола.

В приведенную ниже таблицу включены нежелательные реакции, отмеченные в терапевтических и/или благотворительных/расширенных исследованиях, при возможной причинной взаимосвязи. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были нарушение зрения, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. В целом выраженность нежелательных проявлений была легкой или умеренной степени тяжести. Клинически значимых различий по полу, возрасту или расе при анализе данных по безопасности не обнаружено.

Нежелательные проявления, обнаруженные у участников, получавших вориконазол

Класс системы органов по MedDRA*

Нежелательные реакции на лекарственное средство

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто

Синусит

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто

Тромбоцитопения, анемия (включая макроцитарную, микроцитарную, нормоцитарную, мегалобластную, апластическую), лейкопения, панцитопения.

Нечасто

Лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, миелосупрессия

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Аллергические реакции, анафилактоидные реакции

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто

Недостаточность коры надпочечников

Редко

Гипертиреоз, гипотиреоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто

Гипокалиемия, гипогликемия

Нечасто

Гиперхолестеринемия

Нарушения психики

Часто

Галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, страх, тревога

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль

Часто

Головокружение, тремор, парестезия

Нечасто

Атаксия, отек головного мозга, гипертония, гипестезия, нистагм, синкопе, нарушение восприятия вкуса

Редко

Синдром Гийена-Барре, глазодвигательный криз, экстрапирамидный синдром, бессонница, энцефалопатия, сонливость во время инфузии, судороги, периферическая нейропатия

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто

Нарушения зрения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, затуманивание зрения, изменение цветовосприятия, светобоязнь)

Нечасто

Блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, диплопия

Редко

Кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто

Головокружение

Редко

Гипакузия, звон в ушах

Нарушения со стороны сердца

Нечасто

Предсердная аритмия, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, суправентрикулярная тахикардия, удлинение интервала QT

Редко

Полная атриовентрикулярная (АВ) блокада, блокада ножек пучка Гиса, узловая аритмия, желудочковая тахикардия (включая torsadedepointes)

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Гипотензия, тромбофлебит, флебит

Редко

Лимфангиит

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто

Респираторный дистресс-синдром, отек легких

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Тошнота, рвота, диарея, боль в животе

Часто

Хейлит, гастроэнтерит

Нечасто

Запор, дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отечность языка, перитонит

Редко

Псевдомембранозный колит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Увеличение содержания в сыворотке крови маркеров функции печени (включая SGOT [ACT], SGPT [АЛТ], щелочную фосфатазу, гамма-ГТП, ЛДГ, билирубин), желтуха, холестатическая желтуха

Нечасто

Холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность

Редко

Печеночная кома

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь

Часто

Отек лица, зуд, макулопапулезная сыпь, реакции фотосенсибилизации кожи, алопеция, эксфолиативный дерматит, пурпура

Нечасто

Фиксированный  медикаментозный дерматит, экзема, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница

Редко

Ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто

Боль в спине

Нечасто

Артрит

Нарушения со стороны почек и мочевых путей

Часто

Повышение уровня креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия

Нечасто

Повышение остаточного азота мочевины крови, альбуминурия, нефрит

Редко

Тубулярный некроз почек

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Лихорадка, периферический отек

Часто

Озноб, астения, боль1 в грудной клетке, реакции/воспаление в месте инъекции, гриппоподобный синдром

*Частота определялась следующим образом: очень часто - ≥10%; часто - от ≥1% до <10%; нечасто - от ≥0,1% до <1%; редко - от 0,01% до <0,1%

Нарушения зрения

В клинических исследованиях нарушения зрения, связанные с приемом вориконазола, встречались довольно часто. В этих исследованиях примерно у 21% испытуемых наблюдалось нарушение/усиление зрительного восприятия, затуманивание зрения, изменение цветовосприятия и/или светобоязнь. Подобные нарушения зрения были временными и полностью обратимыми, большинство из них разрешаются спонтанно в течение 60 минут. При приеме последующих доз вориконазола данные побочные эффекты ослаблялись. Обычно нарушения зрения носили легкий характер, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с долговременными последствиями. Нарушения зрения могли быть связаны с высокой концентрацией препарата в плазме крови и/или дозой.

В период пострегистрационного наблюдения регистрировались сообщения о продолжительных нежелательных явлениях со стороны зрения.

Механизм возникновения данных эффектов неизвестен, но, скорее всего, он локализован в сетчатке.

В ходе исследования воздействия вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев, вориконазол вызвал уменьшение волновой амплитуды на электроретинограмме. Электроретинограмма измеряет электрический ток в сетчатке. Данные изменения электроретинограммы не прогрессировали в течение 29 дней применения препарата и исчезли после прекращения приема вориконазола.

Долговременный эффект вориконазола (медиана 169 дней; диапазон 5-353 дня) на зрение оценивали у лиц с паракокцидиоидомикозом. Вориконазол не оказывал клинически значимого влияния на зрение, что определялось путем исследования остроты зрения, полей зрения, цветовосприятия и контрастной чувствительности. Не было отмечено признаков токсичности для сетчатки. Нежелательные проявления со стороны зрения наблюдались у 17/35 лиц, получавших вориконазол. Эти проявления не приводили к отмене препарата, были в основном легкими, случались на протяжении первой недели лечения и разрешались в процессе продолжения терапии вориконазолом.

Кожные реакции

В ходе клинических исследований кожные реакции при лечении вориконазолом встречались довольно часто, однако они проявлялись у тяжелобольных пациентов, одновременно принимавших множество сопутствующих лекарственных препаратов. В большинстве случаев появившаяся сыпь была легкой или средней степени тяжести. Отмечены случаи развития у пациентов тяжелых кожных реакций при лечении вориконазолом, включая синдром Стивенса-Джонсона (не часто), токсический эпидермальный некролиз (редко) и полиформную эритему (редко).

В случае появления у пациента сыпи необходимо тщательно контролировать его состояние и при прогрессировании кожных реакций отменить вориконазол. Были отмечены реакции фотосенсибилизации кожи у пациентов, получавших лечение вориконазолом в течение длительного периода времени.

Маркеры функции печени

В ходе программы клинических исследований вориконазола клинически значимые отклонения уровня трансаминаз имели место у 13,4% испытуемых (200/1493). Отклонения от нормы значений маркеров функции печени могут быть связаны с высоким уровнем концентрации в плазме и/или дозами. В большинстве случаев отклонение маркеров функции печени восстанавливалось в процессе лечения или без коррекции дозы, или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

В редких случаях применение вориконазола ассоциировалось со случаями тяжелой печеночной токсичности у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. Имели место случаи желтухи, случаи гепатита и печеночной недостаточности с летальным исходом.

Применение у детей

Безопасность вориконазола изучалась у 285 детей в возрасте от 2 до <12 лет, которые получали лечение вориконазолом в исследованиях по изучению фармакокинетики (127 детей) и в благотворительных программах (158 детей). Профиль нежелательных проявлений у этих 285 детей был подобен таковому у взрослых. Данные пострегистрационного наблюдения свидетельствуют о том, что кожные реакции у детей могут отмечаться с большей частотой по сравнению со взрослыми.

В период пострегистрационного наблюдения регистрировались сообщения о случаях развития панкреатита у пациентов детского возраста.

Реакции, связанные с инфузией

В процессе проведения инфузий внутривенной формы вориконазола здоровым лицам встречались реакции анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, потоотделение, тахикардию, сдавление груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы появлялись сразу же после начала инфузий.

Пациент должен быть предупрежден о необходимости обращения к врачу в случае появления вышеперечисленных побочных реакций, а также реакций, не упомянутых в инструкции.

Передозировка

В ходе клинических исследований имели место 3 случая случайной передозировки препарата. Все эти случаи произошли с детьми, которые получили внутривенно дозы вориконазола в 5 раз превышающие рекомендованные. В одном случае была отмечена светобоязнь, которая длилась 10 минут.

Антидоты вориконазола не известны. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. Внутривенный носитель активного вещества SBECD подвергается гемодиализу с клиренсом 55 мл/мин. При передозировке гемодиализ может помочь удалить вориконазол и SBECD из организма.

Особые указания и меры предосторожности

Гиперчувствительность: следует соблюдать осторожность при назначении вориконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Реакции, связанные с инфузией: Во время применения внутривенной формы вориконазола наблюдались реакции, связанные с инфузией, преимущественно гиперемия и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов должен быть рассмотрен вопрос о прекращении лечения.

Нежелательные явления со стороны сердца: применение некоторых азолов, включая вориконазол, ассоциировалось с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. В процессе клинической разработки и пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимавших вориконазол, отмечались редкие случаи развития torsadedepointes. Эти случаи наблюдались у тяжелобольных пациентов с множественными влияющими факторами риска, такими как: наличие в анамнезе приема кардиотоксических химиопрепаратов, кардиомиопатии, гипокалиемии и сопутствующего приема лекарственных средств, которые могут привести к развитию этого проявления. Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует назначать с осторожностью.

На здоровых добровольцах проводилось исследование, в котором изучали влияние на интервал QT однократных доз вориконазола до 4 раз превышающих обычную суточную дозу. Ни у одного испытуемого, ни в одной группе не отмечалось увеличения QTc≥ 60 мсек от исходного значения. Ни у одного испытуемого не наблюдалось удлинения интервала, превышающего потенциально клинически значимую пороговую величину 500 мсек.

Печеночная токсичность: В клинических исследованиях в процессе терапии вориконазолом отмечались не частые (≥0,1% и <1%) случаи тяжелых печеночных реакций (включая клинический гепатит, холестаз и молниеносную печеночную недостаточность, в том числе и с летальным исходом). Случаи печеночных реакций отмечались главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (в основном при злокачественных заболеваниях крови). Преходящие печеночные реакции, включая гепатит и желтуху, имели место у пациентов без каких-либо определяемых факторов риска. Нарушения функции печени, как правило, носили обратимый характер и проходили после прекращения лечения.

Контроль функции печени: Пациентам, получающим вориконазол, рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно маркеры функции печени и уровень билирубина. При появлении клинических симптомов поражения печени, которые могут быть вызваны приемом вориконазола, следует обсудить целесообразность прекращения терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны органа зрения: В период пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы случаи продолжительных нежелательных проявлении со стороны зрения, в том числе случаи ретробульбарного неврита и отека диска зрительного нерва. Эти проявления отмечались в основном у тяжелобольных пациентов, у которых имелись основные заболевания и/или прием сопутствующих лекарств, которые могли послужить причиной или способствовать развитию этих проявлений.

Нежелательные явления со стороны почек: У тяжелобольных пациентов, получающих лечение вориконазолом, наблюдалась острая почечная недостаточность. Пациенты, получавшие вориконазол, вероятно, получали сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами и имели сопутствующие состояния, которые могут приводить к снижению функции почек.

Контроль функции почек: пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития нарушений функции почек. Наблюдение должно включать оценку лабораторных данных, особенно креатинина сыворотки.

Контроль функции поджелудочной железы: У взрослых и детей с факторами риска развития острого панкреатита (например, недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [ТГСК]) следует следить за развитием панкреатита при лечении вориконазолом.

Дерматологические нежелательные явления: В редких случаях у пациентов в ходе терапии вориконазолом развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. В случае развития у пациента эксфолиативных кожных реакций необходимо отменить прием вориконазола.

Кроме того, применение вориконазола ассоциировалось с развитием реакции фотосенсибилизации. Пациентам рекомендуется избегать интенсивного или продолжительного воздействия прямого солнечного света во время лечения вориконазолом. Были получены сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи и меланомы при продолжительной терапии вориконазолом у пациентов с реакциями фоточувствительности кожи и дополнительными факторами риска. Если у пациента развивается поражение кожи, по типу плоскоклеточного рака кожи или меланомы, то прием вориконазола следует отменить.

Нежелательные явления со стороны опорно-двигательного аппарата: При длительной терапии вориконазолом у пациентов после трансплантации были зарегистрированы случаи периостита и флюороза. При появлении у пациентов боли в костях и рентгенологической картине периостита или флюороза лечение вориконазолом следует прекратить.

Применение у детей: Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 2 лет не установлена. Вориконазол показан детям в возрасте два года или старше. Состояние функции печени следует контролировать как у детей, так и у взрослых. У детей от 2 до 12 лет при синдроме мальабсорбции и очень низкой массе тела для своего возраста пероральная биодоступность может быть ограничена. В этом случае рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp): Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно увеличивает концентрации эверолимуса. Имеющихся в настоящее время данных для предоставления рекомендаций по дозировке в данной ситуации не достаточно.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводило к значительному повышению Сmах и AUCτ вориконазола у здоровых лиц. Снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола, которое устраняло бы этот эффект, не было установлено. Рекомендован контроль нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола, если вориконазол используется после флуконазола.

Эфавиренц (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4): При одновременном назначении вориконазола и эфавиренца дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренца следует снизить до 300 мг каждые 24 часа.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): При совместном приеме фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина. Совместного применения фенитоина и вориконазола следует избегать, если только терапевтическая польза не перевешивает риск.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450, ингибитор и субстрат- CYP3A4): Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг два раза в сутки) следует избегать, за исключением случаев, когда соотношение польза/риск оправдывает использование вориконазола.

Метадон (субстрат CYP3A4): Повышенные концентрации в плазме метадона ассоциировались с токсичностью, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений и токсичности, связанной с метадоном. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстрат CYP3A4): При одновременном назначении с вориконазолом может потребоваться снижение дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре алфентанилу, и подвергающихся метаболизму с помощью CYP3A4 (например, суфентанил). Поскольку период полувыведения алфентанила при одновременном применении алфентанила с вориконазолом удлиняется в 4 раза и в независимом опубликованном исследовании при одновременном приеме вориконазола и фентанила средняя AUC0- фентанила повышалась в  1,4 раза, может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, ассоциированных с приемом опиатов (включая более длительный период контроля дыхания).

Опиаты длительного действия (субстрат CYP3A4): При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть необходимость снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, ассоциированных с применением опиатов.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы или дефицитом лактазы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не рекомендуется принимать препарат.

Несовместимость

Препараты крови и концентрированные растворы электролитов

Вориконазол, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий не следует назначать одновременно с любыми препаратами крови или любыми концентрированными растворами электролитов, вводимыми в виде кратковременной инфузий, даже в том случае, если две инфузий выполняются через отдельные системы (или канюли). Коррекция электролитных нарушений, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, должна проводиться до начала терапии вориконазолом.

Внутривенные растворы, содержащие электролиты (не концентрированные)

Вориконазол может вводиться в виде инфузий в одно и то же время, что и другие внутривенные растворы, содержащие электролиты (не концентрированные), но инфузия должна проводиться с помощью отдельной системы.

Полное парентеральное питание (ППП)

Введение вориконазола может проводиться одновременно с полным парентеральным питанием, но инфузия препарата должна проводиться с помощью отдельной системы. Если инфузия проводится через многопросветный катетер, то ППП и инфузию вориконазола следует проводить через разные порты.

Вориконазол не следует разводить в 4,2% растворе бикарбоната натрия для инфузий. Совместимость с другими концентрациями не известна.

Данный лекарственный  препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе  Способ применения и дозы.

Рекомендованные растворы для разведения.

Применение во время беременности и в период лактации

Беременность

Адекватная информация по применению вориконазола у беременных женщин отсутствует.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность высоких доз препарата. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Вориконазол не следует назначать беременным женщинам, если польза для матери явно не превосходит потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста

Во время терапии препаратом женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Исследования на предмет того, проникает ли вориконазол в грудное молоко, не проводились. Вориконазол не следует использовать у кормящих матерей, за исключением случаев, когда польза явно превосходит риск.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, CYP2C9 и CYP3A4 и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы данных изоферментов могут соответственно повысить или понизить концентрацию вориконазола в плазме крови, и вориконазол может увеличивать концентрацию в плазме веществ, метаболизирующихся данными изоферментами CYP450.

Если не было указано иное, то исследования лекарственного взаимодействия проводились на здоровых мужчинах путем неоднократного применения вориконазола внутрь по 200 мг дважды в сутки (BID) до достижения стационарного состояния. Полученные результаты являются релевантными и для других популяций и способов применения.

Вориконазол следует с осторожность, назначать пациентам, одновременно получающим препараты, о которых известно, что они удлиняют интервал QT. В случаях, когда вориконазол может увеличить концентрацию в плазме веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Таблица взаимодействия

Взаимодействия между вориконазолом и другими лекарственными средствами приведены ниже в таблице (один раз в сутки обозначается «QD», два раза в сутки - как «BID», три раза в сутки - как «TID» и не определено - как «ND»). Направление стрелок для каждого фармакокинетического параметра основано на 90% доверительном интервале отношения средних геометрических: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80-125%.

Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUCτAUCtAUC0-∞представляют собой значения площади под кривой в период применения препарата, от нуля до момента определения и от нуля до бесконечности, соответственно.

Взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке: противопоказания, взаимодействия, требующие коррекции дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и, наконец, не обладающие существенным фармакокинетическим взаимодействием, но которые могут, представить клинический интерес в данной терапевтической области.

 

Лекарственное средство

[Механизм взаимодействия]

Взаимодействие

Изменения средних геометрических (%)

Рекомендации в отношении совместного применения

Астемизол, цизаприд, пимозид, квинидин итерфенадин [субстраты CYP3A4]

Несмотря на то, что данные исследования не проводились, повышение концентрации данных лекарственных препаратов в плазме крови может привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, к развитию torsades de pointes.

Противопоказано

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)

[сильные индукторыCYP450]

Несмотря на то, что данные исследования не проводились, карбамазепин и длительно действующие барбитураты, по всей видимости, значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме крови.

Противопоказано

Эфавиренц (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]

 

Высокая доза (400 мг QD)*

 

 

 

 

Низкая доза (300 мг QD, одновременно с вориконазолом в дозе 400 мг BID)*

 

 

 

 

 

 

ЭфавиренцСmах↑38% ЭфавиренцAUCτ↑44% ВориконазолСmах↓61% ВориконазолAUCτ↓77%

 

По сравнению с эфавиренцем 600 мг QD,

Эфавиренц Стах

Эфавиренц AUCτ↑17%

 

По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг BID,

Вориконазол Сmах↑23%

Вориконазол AUCτ↑7%

 

 

 

 

 

 

Стандартные дозы вориконазола и стандартные дозы эфавиренца (400 мг или более QD) противопоказано назначать одновременно.

 

Вориконазол может одновременно назначаться с эфавиренцем, при этом поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг BID, aдоза эфавиренца должна быть снижена до 300 мг QD. После прекращения лечения вориконазолом следует вернуться к исходной дозе эфавиренца.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты CYP3A4]

Несмотря на то, что данные исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень алкалоидов спорыньи в плазме крови и привести к развитию эрготизма

Противопоказано

Рифабутин

[мощный индуктор CYP450]

 

300 мг QD

 

 

300 мг QD (одновременно с вориконазолом в дозе 400 мг BID)*

 

 

 

Вориконазол Сmах↓69% Вориконазол AUCτ↓78%

 

Рифабутин Сmах↑195%

Рифабутин AUCτ↓331%

По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг BID

Вориконазол Сmах↑104%

Вориконазол AUCτ↑87%

Противопоказано

Рифампицин (600 мг QD) [мощный индуктор CYP 450 J]

Вориконазол Сmах↓93%

Вориконазол AUCτ↓96%

Противопоказано

Ритонавир (ингибитор протеазы)

[мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]

 

Высокая доза (400 мг BID)

 

 

 

Низкая доза (100 мг BID)*

 

 

 

 

 

Ритонавир CmaxиAUCτ↔

Вориконазол Сmах↓66%

Вориконазол AUCτ↓82%

 

Ритонавир Сmах↓25%

Ритонавир AUCτ↓13%

Вориконазол Сmах↓24%

ВориконазолAUCτ↓39%

 

 

 

 

 

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и более BID) противопоказано.

 

Одновременное применение вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг BID) следует избегать, если оценка соотношения польза/риск для пациента не обосновывает использование вориконазола.

Препараты на основе зверобоя

[индуктор CYP450; индуктор P-gp]

300 мг TID (одновременно с вориконазолом в дозе 400 мг однократно)

В независимом опубликованном исследовании Вориконазол AUC0-∞↓59%

Противопоказано

Эверолимус

[субстрат CYP3A4, субстрат P-gp]

Несмотря на то, что данные исследования не проводились, вориконазол может значительно повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно повышает концентрации эверолимуса

Флуконазол (200 мг QD) [ингибитор CYP2C9, CYP2cl9 и CYP3A4]

Вориконазол Сmах↑57%

Вориконазол AUCτ↑79%

Флуконазол CmaxND

ФлуконазолAUCτND

Снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола, которое устраняло бы этот эффект, не было установлено. Рекомендован контроль нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола, если вориконазол используется после флуконазола.

Фенитоин

[субстрат CYP2C9 и мощный индукторСУР450]

 

300 мг QD

 

 

300 мг QD (одновременно с вориконазолом в дозе 400 мг BID)*

 

 

 

 

Вориконазол Сmах↓49%

Вориконазол AUCτ↓69%

 

Фенитоин Сmах↑67%

Фенитоин AUCτ↑81%

По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг BID,

Вориконазол Сmах↑34%

Вориконазол AUCτ↑39%

Совместного применения фенитоина и вориконазола следует избегать, если только терапевтическая польза не превышает риск. Рекомендуется тщательный мониторинг концентраций фенитоина в плазме крови.

 

Фенитоин может одновременно назначаться с вориконазолом, при этом поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 5 мг/кг в/в BID или с 200 мг до 400 мг перорально BID (с 100 мг до 200 мг перорально BID у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Антикоагулянты

Варфарин (30 мг однократно, одновременно с вориконазолом в дозе 300 мг BID)

[субстрат CYP2C9]

 

Другие пероральные антикоагулянты кумаринового ряда (например, фенпрокумон, аценокумарол)

[субстрат CYP2C9 и CYP3A4]

 

Максимальное увеличение протромбинового времени - приблизительно в 2 раза.

 

 

 

Несмотря на то, что данные исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию антикоагулянтов кумаринового ряда в плазме крови, что может привести  к увеличению протромбинового времени

 

Рекомендован тщательный мониторинг протромбинового времени или другие соответствующие исследования гемостаза.

 

 

 

Следует провести соответствующую коррекцию дозы антикоагулянтов.

Бензодиазепины (например, мидазолам,триазолам, алпразолам)

[субстраты CYP3A4]

Несмотря на то, что подобныеклинические исследованияне проводились, вориконазол может повышать уровень в плазмекровитех бензодиазепинов, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, и приводить к пролонгированию седативного эффекта

Следуетрассмотреть вопрос снижения дозы бензодиазепинов

Иммунодепрессанты

[субстраты CYP3A4]

 

Сиролимус (однократно)

 

 

 

 

 

Циклоспорин (у стабильных пациентов,перенесших пересадку почки, получающих  длительное лечение циклоспорином)

 

 

 

 

 

 

 

Такролимус (0,1 мг/кг однократно)

 

 

 

В независимом

опубликованном

исследовании,

Сиролимус Сmax↑в6,6 раза

Сиролимус AUCτ↑ в 11 раз

 

Циклоспорин Cmax↑13%

Циклоспорин AUCτ↑70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Такролимус Сmах↑117%

Такролимус AUCτ↑221%

 

 

 

 

Совместное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

 

 

 

 

Приназначении вориконазола пациентам, уже получающим циклоспорин, рекомендуется наполовину сократить дозу циклоспорина и проводить тщательный мониторинг уровня циклоспорина. Повышение уровня циклоспорина ассоциировалось с нефротоксичностью. После прекращения приема вориконазола нужнотщательно контролировать уровень циклоспорина и при увеличить дозу циклоспорина.

 

При назначении вориконазола пациентам, уже получающим такролимус, рекомендуется сократить дозу такролимуса до одной трети рекомендуемой дозы и проводить тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышение уровня такролимуса связано с нефротоксичностью. После прекращения приема вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости увеличить дозу такролимуса

Опиаты длительного действия

[субстраты CYP3A4]

 

Оксикодон (10 мг однократно)

 

 

 

В независимом опубликованном исследовании,

Оксикодон Сmах↑в 1,7 раза

Оксикодон AUCτ↑в 3,6раза

Следует рассмотреть необходимость снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль нежелательных  явлений, ассоциированных с применением опиатов.

Метадон (32-100 мг QD)

[субстрат CYP3A4]

R-метадон (активный) Сmах ↑31%

R-метадон (активный) AUCτ ↑ 47%

S-метадон Cmax ↑ 65%

S-метадон AUCτ↑103%

Рекомендован частый контроль нежелательных явлений и токсичности, связанной с метадоном, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

[субстратыСУР2С9]

 

Ибупрофен (400 мгоднократно)

 

Диклофенак (50 мгоднократно)

 

 

 

 

 

S-ибупрофенСmах↑20%

S- ибупрофенAUCτ↑100%

 

ДиклофенакCmax ↑114%

Диклофенак AUCτ↑78%

Рекомендован частый контроль нежелательных явлений и токсичности, связанной с НПВС. Может потребоваться снижениедозы НПВС.

Омепразол (40 мг QD) [ингибиторСУР2С19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4]

Омепразол Cmax↑116%

Омепразол AUCτ↑280%

Вориконазол Cmax↑15%

Вориконазол AUCτ↑41%

 

Вориконазол может ингибировать также метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19 и приводить к повышению концентрации данных лекарственных препаратов в плазме крови.

Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

 

 

 

При назначении вориконазола пациентам, получающим омепразол, дозу омепразола рекомендуется уменьшить вполовину.

Пероральные контрацептивы

[субстрат CYP3A4; ингибиторСУР2С19]Норэтистерон/ Этилэстрадиол (1 мг/0,035 мг QD)

Этилэстрадиол Cmax↑36%

Этилэстрадиол AUCτ↑61%

Норэтистерон Cmax↑15%

Норэтистерон AUCτ↑53%

Вориконазол Cmax↑14%

Вориконазол AUCτ↑46%

Рекомендуется контролировать развитие нежелательных явлений, связанных с использованием пероральных контрацептивов и вориконазола.

Опиаты короткого действия [субстраты CYP3A4]

 

Алфентанил (20 мкг/кг однократно, с одновременным применением налоксана)

 

 

 

В независимом опубликованном исследовании, Алфентанил AUC0-∞ ↑ в 6 раз

Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре алфентанилу и подвергающихся метаболизму с помощью CYP3A4(например, суфентанил). Рекомендован длительный и частый контроль на предмет угнетения дыхания и других нежелательных явлений,  связанных с применением опиатов.

Статины (например, ловастатин)

[субстраты CYP3A4]

Несмотря на то, что подобные клинические исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень в плазме крови тех статинов, которые метаболизируются с  помощью CYP3A4, и приводить к развитию рабдомиолиза.

Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы статинов.

Препараты сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибурид)

[субстраты CYP2C9]

Несмотря на то, что данные клинические исследования не  проводились, вориконазол может повышать  концентрации препаратов сульфонилмочевины в плазме крови и вызывать гипогликемию.

Рекомендован тщательный контроль уровня глюкозы крови. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препаратов сульфонилмочевины.

Алкалоиды барвинка (например,  винкристин  и винбластин)

[субстраты CYP3A4]

Несмотря на то, что данные клинические исследования не проводились, вориконазол  может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксичности.

Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир) [субстраты и ингибиторы CYP3A4]

Подобные клинические исследования не проводились.

Исследования invitro демонстрируют, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и ингибиторы ВИЧ-протеазы могут ингибировать  метаболизм вориконазола.

Может понадобиться тщательный контроль любых проявлений лекарственной токсичности и/или отсутствия эффекта и коррекции дозы.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI) (например, делавирдин, невирапин)*

[субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450]

Подобные клинические исследования не проводились.

Исследования invitro демонстрируют, что NNRTIмогут ингибировать метаболизм вориконазола и вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов NNRTI. Данные о влиянии эфавиренца на вориконазол позволяют  предположить, что  NNRTI могут индуцировать  метаболизм вориконазола.

Может понадобиться тщательный контроль любых проявлений лекарственной токсичности и/или отсутствия эффекта и коррекции дозы.

Циметидин (400 мг два BID) [неспецифический ингибитор CYP450 и повышает уровень рН в желудке]

Вориконазол Cmax↑18%

Вориконазол AUCτ↑23%

Коррекция дозы не требуется.

Дигоксин (0,25 мг QD)

[субстрат P-gp]

Дигоксин Cmax

Дигоксин AUCτ↔

Коррекция дозы не требуется.

Индинавир (800 мг TID)

[ингибитор и субстрат CYP3A4]

Индинавир Cmax

Индинавир AUCτ↔

Вориконазол Cmax

Вориконазол AUCτ↔

Коррекция дозы не требуется.

Макролидные антибиотики

 

Эритромицин (1 г BID)

[ингибитор CYP3A4]

 

Азитромицин (500 мгQD)

 

 

Вориконазол AUCτ↔

 

 

Вориконазол AUCτ↔

Влияние вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно

Коррекция дозы не требуется.

Микофенолиевая кислота (1 г однократно)

[субстрат УДФ- глюкуронилтрансферазы]

Микофенолиевая кислота

Cmax

Микофенолиевая кислота AUCτ↔

Коррекция дозы не требуется.

Преднизолон (60 мг

однократно)

[субстрат CYP3A4J

Преднизолон Cmax↑11%

Преднизолон AUC0-∞ ↑34%

Коррекция дозы не требуется.

Ранитидин (150 мг BID) [повышает уровень рН в желудке]

Вориконазол Cmaxи AUCτ↔

Коррекция дозы не требуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и у правлению другими механизмами

Вориконазол может вызвать временные и преходящие нарушения зрения, включая затуманивание, изменение/усиление визуального восприятия и/или светобоязнь. Пациенты  должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля или управление механизмами на время, пока у них имеются эти симптомы. Во время приема вориконазола пациентам не следует водить автомобиль в ночное время.

Форма выпуска

По 200 мг во флаконы вместимостью 50 мл, укупоренные резиновыми пробками и обкатанные колпачками алюминиевыми или комбинированными или алюмопластиковыми или алюминиевыми с пластиковой накладкой. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Упаковка для стационаров: по 20 флаконов с соответствующим количеством инструкций по применению в групповую тару.

Условия хранения

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Восстановленный раствор:

В течение не более 24 часов при температуре от 2°С до 8°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий:

2 года.

Восстановленный раствор: 24 часа.

Условия отпуска из аптек

По рецепту


Информация по регистрации препарата:

СтранаНаименованиеРег. №Дата рег.
БеларусьВориконазол порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 200 мг во флаконах в упаковке №1, №2016/10/237530.04.2015

Смотри также

 ВОРИКОНАЗОЛ, таблетки 50 и 200мг
 ФЛУКОНАЗОЛ, раствор для инфузий 2мг/мл