ИНСТРУКЦИЯ

(информация для специалистов)

по медицинскому применению лекарственного средства

ГЕПАВИЛ

 

Согласовано Министерством здравоохранения Республики Беларусь

Приказ №705 от 02.07.2015

Торговое название: Гепавил.

Международное непатентованное название: Aminoacids.

Форма выпуска: раствор для инфузий.

Описание: прозрачный, от светло-желтого до желтого cкоричневым оттенком цвета раствор.

Состав:

каждая бутылка

содержит:

объемом

200 мл

объемом

400 мл

активные  вещества:

L- Валин 

1,2 г

2,4 г

L- Изолейцин 

1,2 г

2,4 г

L- Лейцин

2,4 г

4,8 г

вспомогательные вещества:

Глюкоза безводная

20,0 г

40,0 г

вода для инъекций

 до 200 мл

 до 400 мл

 

Общее содержание аминокислот - 24 г/л.

Общее содержание азота - 2,64 г/л.

Энергетическая ценность - 496 ккал/л.

рН-от 4,5 до 6,5.

Осмоляльность - от 730 до 890 мОсм/кг.

Фармакотерапевтическая группа: Плазмозамещающие и перфузионные растворы.Растворы для парентерального питания.

Код АТХ: B05BA01


Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Раствор для инфузий Гепавил содержит 3 незаменимых для человека аминокислоты с разветвленной боковой цепью: L-валин, L-изолейцин, L-лейцин, необходимых для синтеза ряда белков и других биологически важных компонентов. Разветвленные аминокислоты обеспечивают стабилизацию обмена ароматических аминокислот, оказывают положительное действие на обмен белков в мышцах, печени и нейромедиаторов в центральной нервной системе.  Исследования в области компенсации мальнутриции, как фактора риска прогрессирования циррозов, показали, что при успешной компенсации мальнутриции с использованием  разветвленных незаменимых аминокислот удается добиться снижение летальности при циррозах печени. Обычными состояниями, при которых используются разветвленные незаменимые аминокислоты, являются состояния с отрицательным азотистым балансом, состояния с метаболическим напряжением (гиперметаболизм), состояния с интолерантностью к белкам (циррозы печени). Установлен защитный эффект разветвленных незаменимых аминокислот на развитие сакропении у лиц пожилого и старческого возраста. Исследования у пациентов с циррозами печени при инфузионном введении аминокислот с разветвленной боковой цепью показали, что происходит увеличение содержания в крови введенных аминокислот и уменьшение ароматических аминокислот и метионина, при этом отмечается улучшение показателей печеночной энцефалопатии и электроэнцефалограммы. Из трех аминокислот препарата Гепавил, в соответствии с исследованиями in vitro на скелетных мышцах, показано, что лейцин, прежде всего, ответственен за индукцию синтеза белка. Стимулирующий эффект лейцина на синтез белка установлен через индукцию трансляции мРНК. При этом имеется множество дополнительных механизмов, включая фосфорилирование рибосомного белка, активацию  киназы S6, фактора инициирования (eIF) 4E. Ключевым компонентом в этом процессе и сопутствующем ему фосфорилировании, у млекопитающих является сигнальный белок-переключатель, названный mTOR (mammalian target of rapamycin). Обнаружено, что именно аминокислоты с разветвленной боковой цепью, в отличие от других гидрофобных аминокислот, способны обеспечить потребность в поддержании структуры белка и способствуют уменьшению скорости деградации белков, сохраняя их нативную структуру. Более того, аминокислоты с разветвленной боковой цепью уменьшают протеолиз белков и их эффект, по видимому, связан с инсулиноподобным действием на атрогин-1 (atrogin-1).

Фармакокинетика.

Через 10 минут после однократного болюсного внутривенного введения меченого лейцина содержание в крови достоверно не отличается по сравнению с периодом до внутривенного введения. T1/2 лейцина (у здоровых людей) составляет 5-15 мин. Около    50 % лейцина накапливается в органах через 30 минут после внутривенного введения, преимущественно в скелетных мышцах и печени. Через 4 часа после внутривенного введения весь лейцин распределяется в органах, при этом 60 % лейцина полностью метаболизируются, а продукты метаболизма определяются в выдыхаемом СО2. При внутривенном введении меченого валина и лейцина, их фармакокинетика не имеет отличий у практически здоровых лиц и пациентов с циррозом печени. Исследования с мечеными валином, лейцином и изолейцином у человека показали, что их значительная часть, около 70 %, попадает, прежде всего, в скелетные мышцы, но при этом доля образовавшихся кето-производных невысока.

При внутривенной инфузии изолированных аминокислот, L- валина (600 ммол/мин), L -изолейцина (150 ммол/мин)  L-лейцина (300 ммол/мин)  и смеси этих аминокилот (270 ммол/мин), обнаружено следующее:

- изолированная инфузия валина и изолейцина сопровождается увеличением содержания этих аминокислот в плазме крови в 6-22 раза. При этом, только изолированная инфузия валина сопровождается уменьшением содержания в крови тирозина.

- внутривенная инфузия изолейцина сопровождается увеличением содержания изолейцина в крови в 6 раз и уменьшением содержания тирозина (на 35 % от исходного уровня), фенилаланина (на 35 %), метионина (на 50 %), валина (на 40 %) и изолейцина (на 55 %).

- инфузия смеси валин, лейцин и изолейцин приводит к увеличению содержания этих аминокислот в крови, в сочетании со снижением содержания тирозина (на 50 % от исходного уровня), фенилаланина (на 50 %) и метионина (на 35 %), пониженный уровень которых сохраняется на протяжении 2-х часов после окончания инфузии.

Аминокислоты с разветвленной боковой цепью участвуют в элиминации глютамина и аммиака из мозговой ткани, устраняя, таким образом, нейротоксический эффект, как самого глютамина, так и аммиака.

Оценка фармакокинетики аминокислот с разветвленной боковой цепью по степени окисления меченого фенилаланина показала, что наиболее оптимальным является совместное введение трех аминокислот валина, лейцина и изолейцина. При этом обнаружено, что высокие концентрации лейцина в крови сопровождаются уменьшением концентрации валина и изолейцина, в сочетании с активацией соответствующих дегидрогеназ. Эти данные доказывают необходимость совместного введения этих трех аминокислот с разветвленной боковой цепью в соответствующем соотношении, которое и имеется в препарате Гепавил. 

Расчет средней суточной дозы аминокислот с разветвленной боковой цепью по данным, опубликованным в 10 исследованиях с внутривенным введением аминокислот, показывает, что для достижения терапевтического действия используется следующая средняя суточная доза: - 0,43 г на кг массы тела в сутки, с колебаниями, минимальная – 0,15 г, максимальная - 0,8 г на кг массы тела. 

Биотрансформация

Первые этапы в катаболизме аминокислот с разветвленной боковой цепью являются общими для трех аминокислот, через соответствующие аминотрасферазы и дегидрогеназы, с образованием их кето-производных (BCKD). При этом идентифицированы как цитозольные, так и митохондриальные изоферменты аминотрасфераз. Их дальнейший метаболизм различается и характеризуется, прежде всего, разным уровнем образования конечных продуктов (глюкоза и/или кетонные тела). Катаболизм аминокислот с разветвленной боковой цепью специфически  регулируется аллостерическими и ковалентными механизмами. BCKD ингибируют фосфорилирование и активизируют дефосфорилирование, что лежит в основе их воздействия на мембранные структуры в клетках.

Сами BCKD имеют следующее распределение по степени метаболической активности: наибольшая их часть приходится на скелетные мышцы (60-70 %)  и жировую ткань (15-   20 %) и очень небольшая часть сосредоточена в печени (около 10 %).

Распределение

При внутривенном введении смеси валина, лейцина и изолейцина эти аминокислоты, и прежде всего лейцин накапливаются преимущественно в скелетных мышцах и печени. Однако, через 4 часа после внутривенного введения 60 % лейцина полностью метаболизируется и продукты метаболизма определяются в выдыхаемом СО2.

Выведение

При введении аминокислот с разветвленной боковой цепью абсолютная экскреция аминокислот меняется по направлению от больших величин к меньшим в ряду аминокислот следующим образом: глютамин, серин, глицин, треонин, гистидин, аланин, аргинин, тирозин, валин, метионин, изолейцин, фенилаланин, лейцин и лизин.

Показания к применению

Гепавил назначается как источник незаменимых для человека аминокислот с разветвленной боковой цепью, необходимых для синтеза биологически важных компонентов, дефицит которых отмечается при хронических диффузных заболеваниях печени, хронических заболеваниях почек, у лиц старческого возраста, при травмах, при синдроме мальнутриции:

- терапия и парентеральное питание (частичное или полное, в зависимости от введения дополнительных компонентов, таких как растворы углеводов и жировых эмульсий) при нарушении функции печени (печеночной недостаточности) в сочетании с мальнутрицией, с или без признаков порто-ситемной энцефалопатии.

Способ применения и режим дозирования

Внутривенно, медленно, скорость не должна превышать 400 мл за 3 часа, что соответствует примерно 2,2 мл в минуту. Дозу препарата устанавливают индивидуально с учетом состояния пациента и степени тяжести заболевания.

Взрослые:

Колебания суточной дозировки активных компонентов препарата, аминокислот с разветвленной боковой цепью, составляют 0,15 до 0,25 г на кг массы тела в сутки. Средняя суточная доза - 0,2 г на кг массы тела в сутки. Дозировка, соответствующая 0,15 - 0,25 г на кг массы тела в сутки, для раствора препарата Гепавил составляет 6,2 – 10,4 мл раствора на кг массы тела в сутки. Максимальная доза составляет 14,5 мл на кг массы тела в сутки или 1015 мл препарата Гепавил в сутки, при массе 70 кг. Для пациентов с индексом массы тела более 29,9 дозу необходимо рассчитывать, исходя из идеального веса.

У пациентов с установленной повышенной потребностью в аминокислотах с разветвленной боковой цепью можно использовать более высокие дозы препарата.

Клинические исследования показали, что пациенты при состояниях с отрицательным азотистым балансом, переносят дозу разветвленных аминокислот до 0,7 г на кг массы тела в сутки. Однако, индивидуальная доза аминокислот с разветвленной цепью для конкретного пациента определяется врачом, на основании оценки его состояния, метаболического статуса и имеющейся необходимости компенсации дефицита аминокислот с разветвленной боковой цепью.

Продолжительность терапии препаратом Гепавил устанавливается врачом, с учетом оценки индивидуальной эффективности и безопасности.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Гепавил для детей не установлена.

Применение у лиц пожилого и старческого возраста

Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста.

Побочное действие

При применении препарата Гепавил, в соотвествии с показаниями и рекомендациями по дозировке, побочные явления возникают редко.

Изредка отмечается тошнота, рвота, приливы жара и потливость  при введении Гепавила со скоростью, превышающей максимально рекомендуемую - 3,5 мл в минуту. При внутривенном введении может отмечаться повышение значений печеночных ферментов, при таких состояниях необходимо контролировать печеночные ферменты.  Возможны реакции повышенной чувствительности к активным компонентам препарата. Как и при внутривенном введении всех инфузионных растворов, могут отмечаться: усиление диуреза, тромбофлебит, если используются длительные периоды введения через периферические вены. Возможно развитие флебита, особенно при многократной венепункции одной и той же вены.

Противопоказания

- гиперчувствительность к компонентам препарата;

- врожденные нарушение метаболизма аминокислот, такие как болезнь кленового сиропа, аминоацидурия и др.;

- невосстановимые повреждения почек с уремией: нефритический синдром любой этиологии (в т.ч. быстро прогрессирующий, хронический), тубулоинтерстициальный нефрит любой этиологии (в т.ч. острый и хронический), наследственная нефропатия, обструктивная уропатия и рефлюкс-уропатия, тубулоинтерстициальные и тубулярные поражения почек (в т.ч вызванные лекарственными средствами и тяжелыми металлами),  почечная недостаточность (в т.ч острая, хроническая и врожденная), сморщенная почка, маленькая почка, ишемия и инфаркт почки, киста почки, гемолитико-уремический синдром, экстраренальная уремия;

- сахарный диабет;

- состояния с гипергидратацией, гипонатриемией, гипокалиемией;

- острый или подострый фулминантный гепатит;

- хроническая сердечная недостаточность в состоянии декомпенсации;

 -беременность;

- период лактации;

 -детский и подростковый возраст до 18 лет.

Передозировка

Внутривенное введение аминокислот может сопровождаться  повышенным выделением с мочой меди и цинка, что необходимо учитывать при назначении микроэлементов, в частности, при длительном внутривенном питании. Специфических отрицательных реакций передозировки не описано.

Меры предосторожности

Введение больших объемов (1,0 л и более в сутки) и при длительном введении (более 10 дней ежедневного использования) Гепавила необходимо контролировать содержание в крови глюкозы, электролитов, альбумина, общего белка, КЩР, ACAT, АЛАТ, ЩФ, креатинина, мочевины.

Введение больших объемов инфузионных растворов (более 1,0 л в сутки) сопровождается электролитными расстройствами и расстройствами кислотно-щелочного баланса, для компенсации которых необходимо дополнительное введение электролитов. Дополнительное введение аминокислот должно проводиться при должном для пациента обеспечении суточного калоража, в противном случае эффективность аминокислот снижается.

Внутривенная инфузия растворов через периферическую вену требует соблюдения асептики, надлежащего положения иглы в вене. Участок венепункции должен быть внимательно осмотрен на отсутствие кожных повреждений и инфекции и обработан перед венепункцией. Возможно развитие флебита, поэтому необходима ежедневная оценка состояния вены, через которую вводится раствор. При наличии признаков флебита недопустимо введение раствора в вену, пораженную флебитом.

Неизвестна совместимость раствора препарата Гепавил с другими инфузионными растворами, поэтому следует избегать смешивания раствора для инфузий Гепавил с другими инфузионными растворами и не следует вводить раствор для инфузий Гепавил в случае образования мутности раствора, изменения его цвета или при наличии осадка. Лекарственное средство содержит глюкозу (в качестве вспомогательного вещества), что необходимо принимать во внимание у пациентов с сахарным диабетом.

Применение во время беременности и в период лактации. Для раствора Гепавил исследования репродуктивной функции у животных или клинические исследования во время беременности не проводились. Однако, были опубликованы отчеты об успешном и надежном применении растворов разветвленных аминокислот (активных компонентов препарата Гепавил) во время беременности у женщин. Нет опубликованных данных, которые бы указывали на неблагоприятное действие разветвленных незаменимых аминокислот на внутриутробное развитие плода и состояние беременной. Нет опубликованных данных, указывающих на поступление разветвленных незаменимых аминокислот в молоко при кормлении грудью.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Активные компоненты препарата не оказывают влияния на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При рекомендуемой дозировке аминокислоты в инфузионном растворе Гепавил не взаимодействуют между собой, а также не имеется данных о взаимодействии с другими лекарственными средствами.

Условия хранения

В защищенном от света месте  при температуре не выше 25° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

В бутылках по 200 мл или 400 мл. Каждую бутылку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Упаковка для стационаров: по 40 бутылок по 200 мл или 24 бутылки по 400 мл вместе с соответствующим количеством инструкций по применению в ящики из гофрированного картона.

Условия отпуска

По рецепту.


Информация по регистрации препарата:

СтранаНаименованиеРег. №Дата рег.
БеларусьГепавил раствор для инфузий, в бутылках 200 мл в упаковке №1, №40 или в бутылках 400 мл в упаковке №1, №2415/07/175402.07.2015
УзбекистанГепавил раствор для инфузий в бутылках 200 мл или в бутылках 400 мл (в форме in bulk)00865/06/1617.06.2016
УзбекистанГепавил раствор для инфузий 200 мл №1, №40; 400 мл №1, №24 (бутылки стеклянные)00183/03/1527.03.2015