Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цитотоксическая активность в отношении культур клеток

Гемцитабин проявляет выраженный цитотоксический эффект против ряда культивируемых мышиных и человеческих раковых клеток. Гемцитабин действует фазоспецифично, в первую очередь, убивая клетки, находящиеся в стадии синтеза ДНК (S-фаза) и, при определенных условиях, останавливает переход клеток через границу G1/S фаз. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевая активность на доклинических моделях

На животных моделях рака, была показана зависимость противоопухолевой активности гемцитабина от частоты применения. Ежедневное назначение препарата вызывало высокую частоту летальных случаев среди животных при низкой противоопухолевой активности. Однако, при назначении гемцитабина каждые третьи или четвертые сутки в дозах ниже летальных, препарат проявлял значительную противоопухолевую активность относительно широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия: гемцитабин (dFdC), являясь антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутри клетки нуклеозидкиназой с образованием активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксический эффект препарата достигается благодаря подавлению синтеза ДНК по двум механизмам: с помощью dFdCDP и dFdCTP. В первом случае, dFdCDP ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая является единственным катализатором реакций образования дезоксинуклеозидтрифосфатов (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. Это приводит к снижению дезоксинуклеозидов в целом и, в особенности, dCTP. Во втором случае, dFdCTP конкурирует с dCTP за встраивание в ДНК (самопотенцирование).

Также небольшие количества гемцитабина могут встраиваться и в РНК. Таким образом, сниженная внутриклеточная концентрация dCTP усиливает встраивание dFdCTP в ДНК. ДНК-полимераза эпсилон не способна удалить гемцитабин и репарировать нити растущей ДНК. После встраивания гемцитабина в ДНК к растущей цепи присоединяется еще один нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (экранированный обрыв цепи) и запрограммированной гибели клетки (апоптоз).

Клинические данные

Рак мочевого пузыря

В клиническом испытании на пациентах с распространенным или метастатическим уротелиальным переходно-клеточным раком было показано отсутствие различий линии терапии гемцитабин / цисплатин относительно метотрексат / винбластин / адриамицин /циспластин терапии (MVAC) в сроках медианы выживаемости (12,8 и 14,8 месяцев соответственно, р=0,547), времени до прогрессирования болезни (7,4 и 7,6 месяцев соответственно, р=0,842) и частоте ответа (49,4% и 45,7% соответственно, р=0,512). Однако токсический профиль у комбинации гемцитабина и цисплатина был лучше, чем у MVAC.

Рак поджелудочной железы

В рандомизированном клиническом испытании на пациентах с распространенным или метастатическим раком поджелудочной железы гемцитабин показал более высокую статистически значимую частоту ответа, чем 5-фторурацил (23,8% и 4,8% соответственно, р=0,0002). Статистическую значимость имели также увеличение времени до прогрессирования от 0,9 до 2,3 месяцев (лог-ранговое р<0,0002) и увеличение медианы выживаемости от 4,4 до 5,7 месяцев (лог-ранговое р<0,0024) у пациентов, получавших терапию гемцитабином в сравнении с пациентами, получавшими 5-фторурацил.

Немелкоклеточный рак легкого

В рандомизированном клиническом испытании на пациентах с локально распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) гемцитабин в комбинации с цисплатином показал более высокую статистически значимую частоту ответа, чем монотерапия цисплатином (31,0% и 12,0% соответственно, р<0,0001). Статистическую значимость имели также увеличение времени до прогрессирования с 3,7 до 5,6 месяцев (лог-ранговое р<0,0012) и увеличение средней выживаемости с 7,6 до 9,1 месяцев (лог-ранговое р<0,004) у пациентов, получавших терапию комбинацией гемцитабин / цисплатин в сравнении с пациентами, получавшими монотерапию цисплатином.

В другом рандомизированном клиническом испытании на пациентах с IIIВ или IV стадией НМРЛ гемцитабин в комбинации с цисплатином показал более высокую статистически значимую частоту ответа, чем комбинация цисплатина с этопозидом (40,6% и 21,2% со ответственно, р=0,025). Было выявлено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования от 4,3 до 6,9 месяцев (р=0,014) у пациентов, получавших гемцитабин / цисплатин, в сравнении с терапией этопозид / цисплатин. В обоих испытаниях переносимость основной и контрольной линий терапии была сравнимой.

Рак яичника

В рандомизированном клиническом испытании пациенты с распространенным эпителиальным раком яичников, с рецидивом как минимум 6 месяцев после завершения платиновой терапии, были рандомизированы для лечения гемцитабином и карбоплатином (ГКб) или карбоплатином (Кб). Статистически значимое увеличение времени до прогрессии заболевания с 5,8 до 8,6 месяцев (лог-ранговое р=0,0038) было обнаружено у пациентов группы ГКб в сравнении с группой Кб. Разница в частоте ответа составляла 47,2% в ГКб в сравнении с 30,9% в Кб (р=0,0016) и медиана выживаемости - 18 месяцев (ГКб) против 17,3 (Кб) (р=0,73).

Рак молочной железы

В рандомизированном клиническом испытании на пациентах с неоперабельным, локально распространенным или метастатическим раком молочной железы с рецидивом после адъювантной/неадъювантной химиотерапии, гемцитабин в комбинации с паклитакселом показал более высокое статистически значимое увеличение времени до документированного прогрессирования заболевания с 3,98 до 6,14 месяцев (лог-ранговое р=0,0002), чем моно терапия паклитакселом. Абсолютная выживаемость составила 18,6 месяцев против 15,8 месяцев (лог-ранговое р=0,0489, HR 0,82) у пациентов группы гемцитабин / паклитаксел в сравнении с пациентами группы паклитаксел и абсолютной частотой ответа 41,1% и 26,2% соответственно (р=0,0002).

 

Фармакокинетика

Пик плазменной концентрации (в течение 5 минут после окончания инфузии) составляет 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрация исходного соединения в плазме после введения 1000 мг/м²/30 минут превышает 5 мкг/мл в течение 30 минут после окончания инфузии и в течение часа остается выше уровня 0,4 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения гемцитабина в центральном компартменте составляет от 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (индивидуальная вариабельность равна 91,1%). Объем распределения в периферическом компартменте составляет 47,41 л/м². Объем периферического компартмента не зависит от пола. Гемцитабин незначительно связывается с белками плазмы.

Период полувыведения колеблется от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. Для рекомендуемой дозы период элиминации гемцитабина должен составлять от 5 до 11 часов с момента начала инфузии. Гемцитабин не аккумулируется при введении одного раза в неделю.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP and dFdCTP) из которых dFdCDP и dFdCTP считаются активными. Данные внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме и моче. Первичный метаболит 2'-дезокси-2', 2'-дифторуридин (dFdU) не активен и обнаруживается в плазме и моче.

Экскреция

Системный клиренс колеблется от 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность равна 52,2%). Клиренс у женщин примерно на 25% ниже, чем у мужчин. С возрастом клиренс гемцитабина снижается у мужчин и женщин. При низком значении клиренса, как у мужчин, так и у женщин не требуется снижение рекомендованной дозы гемцитабина 1000 мг/м² в течение 30-ти минутной инфузии.

Менее 10% введенной внутривенно дозы обнаруживается в моче в форме неизмененного препарата. Почечный клиренс составляет от 2 до 7 л/ч/м.

В течение недели после введения гемцитабина, выводится от 92% до 98% дозы препарата: 99% с мочой (преимущественно в виде dFdU) и 1% с фекалиями.

Кинетика dFdCTP

Данный метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови и представленные ниже данные относятся к указанным клеткам. Внутриклеточная концентрация возрастает пропорционально вводимой дозе гемцитабина. При введении от 35 до 350 мг/м²/30 минут, стационарная концентрация составляет 0,4-5 мкг/мл. При превышении плазменной концентрации гемцитабина 5 мкг/мл, внутриклеточный уровень dFdCTP перестает возрастать, что говорит о его насыщаемости в данных клетках. Период полувыведения равен 0,7-12 часов.

Кинетика dFdU

Пик плазменной концентрации (3-5 минут после окончания 30-ти минутной инфузии, 1000 мг/м²): 28-52 мкг/мл. Минимальная концентрация после введения препарата один раз в неделю: 0,07-1,12 мкг/мл без видимой аккумуляции.

Трехфазная кривая изменения концентрации в плазме во времени, средний период полу выведения в конечной фазе - 65 часов (диапазон 33-84 часов).

Образование dFdU из исходного вещества: 91-98%.

Средний объем распределения в центральном компартменте: 18 л/м² (диапазон 11-22 л/м²). Среднее значение объема распределения в равновесной фазе (Vss): 150 л/м² (диапазон 11-22 л/м²). Распространение в тканях: широкое. Средний кажущийся клиренс: 2,5 л/ч/м² (диапазон 1-4 л/ч/м²). Весь метаболит выводится с мочой.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом

Комбинированная терапия не оказывает влияния на фармакокинетику гемцитабина и паклитаксела.

Комбинированная терапия гемцитабином с карбоплатином

Комбинированная терапия с карбоплатином не оказывает влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Почечная недостаточность

Легкая и средняя степень почечной недостаточности (GFR от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает значительного воздействия на фармакокинетику гемцитабина.

Показания к применению

-   лечение локально распространенного или метастатического рака мочевого пузыря в комбинации с цисплатином.

-   лечение локально распространенной или метастатической аденокарциномы поджелудочной железы.

-   первая линия терапии локально распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в комбинации с цисплатином. Монотерапия гемцитабином возможна у пожилых пациентов или пациентов с функциональным статусом 2.

-   лечение локально распространенного или метастатического эпителиального рака яичника в комбинации с карбоплатином у пациентов с рецидивом спустя как минимум 6 месяцев безрецидивного периода после завершения первой линии платиновой терапии.

-   комплексное лечение с паклитакселом нерезектабельного локально распространенного или метастатического рака молочной железы у пациентов с рецидивом после адъювантной / неадъювантной химиотерапии. Первичная терапия должна включать антрациклин, при отсутствии противопоказаний.

Способ применения и дозы

Гемцитабин может назначаться только врачом химиотерапевтического отделения, специализирующимся в противоопухолевой терапии.

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Рак мочевого пузыря

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза 1000 мг/м² в течение 30 минут. Препарат вводят на 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Рекомендуемая доза цисплатина 70 мг/м² на 1 или 2 день после гемцитабина каждого 28-дневного цикла. Затем данный 4-ех недельный цикл повторяется. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза 1000 мг/м в течение 30 минут. Препарат вводят один раз в неделю в течение 7 недель, с последующим недельным перерывом. Дальнейшие циклы должны состоять из 4-х недель, в которых препарат вводят один раз в неделю в течение первых 3 недель подряд. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента.

Немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия

Рекомендуемая доза 1000 мг/м² в течение 30 минут. Препарат вводят один раз в неделю в течение 3 недель, с последующим недельным перерывом. Затем данный 4-х недельный цикл повторяют. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза 1250 мг/м² в течение 30 минут. Препарат вводят на 1 и 8 день 21-дневного цикла. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента. Доза цисплатина 75-100 мг/м² один раз в течение 3 недель.

Рак молочной железы

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 дни (цикл 21 день) в сочетании с паклитакселом, который вводится до гемцитабина в дозе 175 мг/м² в 1 день каждого 21-дневного цикла внутривенно капельно примерно в течение 3 часов. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента. Абсолютное количество гранулоцитов у пациента перед началом терапии гемцитабин / паклитаксел должно составлять не менее 1500x10⁶/л.

Рак яичников

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1 и 8 дни (цикл 21 день) в сочетании с карбоплатином в дозе, соответствующей AUC 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента.

 

Мониторинг токсичности и изменения дозы по причине токсичности

Коррекция дозы по причине негематологической токсичности

Следует проводить периодический медицинский осмотр, а также контроль печеночной и почечной функции для определения негематологической токсичности. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента. В случае возникновения тяжелой (степень 3 или 4) негематологической токсичности, за исключением тошноты/рвоты, лечащий врач должен отложить лечение или снизить дозу препарата.

Корректировка дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела осуществляется согласно инструкциям по применению указанных препаратов.

Коррекция дозы по причине гематологической токсичности

Начало цикла

Перед каждым введением гемцитабина по любому показанию у пациентов следует проводить контроль уровня тромбоцитов и гранулоцитов. Перед началом цикла абсолютное количество гранулоцитов должно составлять не менее 1500x10⁶ /л и тромбоцитов – 100000х10⁶/л.

В течение цикла

Коррекция дозы гемцитабина в течение цикла следует проводить согласно следующим таблицам:

Коррекция дозы гемцитабина в течение цикла при раке мочевого пузыря, НМРЛ и раке поджелудочной железы, монотерапия или в комбинации с цисплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л)	Количество тромбоцитов (х106/л)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
>1000            и	>100000	100
500-1000      или	50000-100000	75
<500              или	<50000	отложить введение*

* Отмененная доза не должна вводиться в течение цикла, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет как минимум 500х10⁶/л и количество тромбоцитов 50000x10⁶/л.

Коррекция дозы гемцитабина в течение цикла при раке молочной железы, монотерапия или комбинации с паклитакселом
Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л)	Количество тромбоцитов (х106/л)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
≥1200              и	> 75000	100
1000-<1200    или	50000-75000	75
700-<1000      и	≥50000	50
<700                или	< 50000	отложить введение*

* Отмененная доза не должна вводиться в течение цикла, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет как минимум 1500х10⁶/л и количество тромбоцитов 100000x10⁶/л.

Коррекция дозы гемцитабина в течение цикла при раке яичников, монотерапия или в комбинации с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л)	Количество тромбоцитов (х106/л)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
>1500              и	≥100000	100
1000-1500      или	75000-100000	50
<1000              или	<75000	отложить введение*

 

* Отмененная доза не должна вводиться в течение цикла, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет как минимум 1500х10⁶/л и количество тромбоцитов 100000x10⁶/л.

 

Коррекция дозы по причине гематологической токсичности в последующих циклах для всех показаний.

Дозу гемцитабина следует уменьшить до 75% от начальной дозы цикла в случае возникновения следующих видов гематологической токсичности:

- абсолютное количество гранулоцитов < 500 х 10⁶/л более 5 дней;

- абсолютное количество гранулоцитов < 100 х 10^б/л более 3 дней;

- лихорадочная нейтропения;

- тромбоциты < 25000 х 10⁶/л;

- задержка цикла более чем на 1 неделю из-за токсичности.

Способ применения

Гемцитабин хорошо переносится во время инфузии и может назначаться амбулаторно. В случае возникновения кровотечения, обычно сразу же останавливают инфузию и продолжают инфузию в другой кровеносный сосуд. Следует тщательно наблюдать за пациентом после введения препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Применять с осторожностью у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, в связи с малым количеством информации, полученной в клинических испытаниях.

Пожилые пациенты (>65 лет)

Гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Доказательств необходимости коррекции дозы у пожилых пациентов не имеется.

Дети (<18 лет) Не рекомендуется применять у детей младше 18 лет по причине отсутствия данных об эффективности и безопасности.

Инструкция по растворению (и дальнейшему разведению, при необходимости)

Единственным допустимым растворителем для стерильного порошка гемцитабина является раствор хлорида натрия 9мг/мл (0,9%) для инъекций (без консервантов). По причине ограниченной растворимости, максимально допустимая концентрация при растворении гемцитабина составляет 40мг/мл. Запрещено приготовление раствора гемцитабина с концентрацией выше 40мг/мл из-за вероятности его неполного растворения.

1.  Растворение и любое последующее разведение гемцитабина для внутривенного введения необходимо проводить с использованием асептиков.

2.         Для растворения 200 мг гемцитабина добавить 5 мл стерильного раствора хлорида натрия 9мг/мл (0,9%) для инъекций (без консервантов) во флакон. Для растворения 1000мг гемцитабина добавить 25мл стерильного раствора хлорида натрия 9мг/мл (0,9%) для инъекций (без консервантов) во флакон. Конечный объем после растворения 5,26мл (200мг) или 26,3мл (1000мг). Полученная концентрация составляет 38 мг/мл, с учетом рабочего объема лиофилизированного порошка. Взбалтывать до растворения. В дальнейшем раствор можно разбавлять стерильным раствором хлорида натрия 9мг/мл (0,9%) для инъекций (без консервантов). Полученный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или светло-соломенного цвета.

3.         Перед введением необходимо проверить раствор на отсутствие твердых частиц и бесцветность. Не использовать при наличии твердых частиц.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата;

- беременность и период лактации.

Побочное действие

Наиболее частые сообщения о побочных реакциях, связанные с гемцитабином включают: тошнота с/без рвоты, увеличение уровня печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы (60% пациентов); протеинурия и гематурия (около 50% пациентов); одышка у 10-40% пациентов (наибольшая частота у пациентов с раком легкого); аллергические высыпания кожи (около 25% пациентов) и с сопутствующим зудом у 10% пациентов.

Частота и тяжесть побочных реакций зависит от дозы, частоты инфузии и интервалов между введениями.

Результаты клинических испытаний

Частота развития побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения (нейтропения 3 степени = 19,3%; 4 степени = 6%) - подавление костного мозга обычно носит легкую или среднюю выраженность и чаще всего влияет на количество гранулоцитов; тромбоцитопения; анемия; часто - лихорадочная нейтропения; очень редко - тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактоидная реакция.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - инфаркт миокарда, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка (обычно легкая, быстро проходящая без лечения); часто - кашель, ринит; нечасто - интерстициальная пневмония, бронхоспазм (обычно легкий и временный, но может потребоваться парентеральное лечение).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, стоматит и изъязвление ротовой полости, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - повышение уровня ACT и АЛТ, а также щелочной фосфатазы; часто - повышение билирубина; редко - повышение ГГТ.

Со стороны кожных покровов: очень часто - аллергическая кожная сыпь часто связанная с зудом, алопеция; часто - зуд, потливость; редко - изъязвление, везикулы и эрозии, шелушение; очень редко - острые кожные реакции, включающие десквамацию и буллезную кожную сыпь.

Со стороны опорно-двигательной системы: часто - боли в спине, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: очень часто - гематурия, легкая протеинурия.

Прочие: очень часто - гриппоподобные симптомы (наиболее частые симптомы: жар, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашле, рините, недомогании, потливости и бессоннице), отек/периферический отек, включая отек лица (отек обычно проходит после отмены терапии); часто - жар, астения, озноб; редко -местная реакция на введение (обычно легкой степени).

Отравление и осложнения терапии: побочный эффект лучевой терапии при последующей химиотерапии.

Постклинический опыт применения (сообщения о побочных явлениях). Частота не установлена (невозможно оценить из имеющихся данных)

Со стороны нервной системы: нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, сердечная недостаточность, преимущественно суправентрикулярной природы, клинические симптомы периферического васкулита и гангрены.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: ишемические колиты.

Со стороны гепатобилиарной системы: острая гепатотоксичность, включая печеночную недостаточность и смерть.

Со стороны кожных покровов: острые кожные реакции, включающие десквамацию и буллезную кожную сыпь, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Отравление и осложнения терапии: побочный эффект лучевой терапии при последующей химиотерапии.

Комбинированная терапия при раке молочной железы. Частота гематологической токсичности 3 и 4 степени, особенно нейтропения, возрастает при назначении гемцитабина с паклитакселом. Тем не менее, увеличение случаев данных побочных реакций не связано с увеличением случаев инфекции или геморрагических осложнений. Утомляемость и лихорадочная нейтропения проявляются чаще при совместном применении гемцитабина с паклитакселом. Утомляемость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла.

 

Побочные явления 3 и 4 степени при терапии паклитакселом против комбинации гемцитабин / паклитаксел
	Количество (%) пациентов
	Паклитаксел		Гемцитабин/палкитаксел
	Степень 3	Степень 4	Степень 3	Степень 4
Лабораторные показатели
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3(1,1)
Тромбоцитопения	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Общие симптомы
Лихорадочная нейтропения	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Утомляемость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторная нейропатия	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейропения 4 степени в течение 7 суток имела место у 12,6% пациентов, получавших комбинированную терапию и у 5% пациентов, получавших паклитаксел.

 

Комбинированная терапия при раке мочевого пузыря

 

Побочные явления 3 и 4 степени при терапии MVAC против комбинации гемцитабин/цисплатин
	Количество (%) пациентов
	MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин)		Гемцитабин/цисплатин
	Степень 3	Степень 4	Степень 3	Степень 4
Лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Общие симптомы
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

 

Комбинированная терапия при раке яичников

 

Побочные явления 3 и 4 степени при терапии карбоплатином против комбинации гемцитабин/карбоплатин
	Количество (%) пациентов
	Карбоплатин		Гемцитабин/карбоплатин
	Степень 3	Степень 4	Степень 3	Степень 4
Лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Общие симптомы
Кровотечение	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0)
Лихорадочная нейтропения	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Случаи сенсорной нейропатии были также более частыми при комбинированной терапии, чем при терапии карбоплатином.

Передозировка

Антидот гемцитабина отсутствует. При внутривенном введении в течение 30 минут доз, превышающих 5700мг/м² каждые две недели, проявлялась клинически допустимая токсичность. В случае подозреваемой передозировки пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови. При необходимости проводится поддерживающая терапия.

Особые указания

При увеличении времени инфузии и частоты введения возрастает токсичность гемцитабина.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин способен подавлять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.

У пациентов, получающих лечение гемцитабином, необходимо определять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов перед каждым назначением препарата. При обнаружении связанного с терапией подавления функции костного мозга, необходимо отложить лечение или откорректировать дозу препарата. Однако миелосупрессия имеет короткие сроки и, обычно, не требует снижения дозы и редко вызывает прекращение лечения.

Количество периферической крови может продолжать снижаться и после прекращения приема гемцитабина. У пациентов с нарушением функции костного мозга начинать лечение следует с осторожностью. При одновременном применении гемцитабина с другой химиотерапией необходимо учитывать возможный риск кумулятивного подавляющего действия на костный мозг.

Печеночная недостаточность

Назначение гемцитабина у пациентов с сопутствующими метастазами в печени или с имевшими ранее место гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени, может привести к обострению печеночной недостаточности.

Периодически необходимо проводить оценку почечной и печеночной функций (включая вирусологические тесты).

Гемцитабин следует применять с осторожностью у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, т.к. в клинических испытаниях не было получено достаточной информации для подбора специальной дозы у данной категории пациентов.

Сопутствующая лучевая терапия

Сообщалось о возникновении токсичности при лучевой терапии совместно с гемцитабином или с интервалом ≤7 дней.

Живые вакцины

Пациентам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется вакцинация против желтой лихорадки или введение других живых ослабленных вакцин.

Сердечнососудистые заболевания

Пациентам со случаями сердечнососудистых заболеваний в истории необходимо соблюдать осторожность при лечении гемцитабином из-за риска развития сердечных и/или сосудистых расстройств.

Дыхательная система

При лечении гемцитабином сообщалось о неблагоприятных реакциях со стороны дыхательной системы, иногда тяжелой степени (отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). При возникновении вышеуказанных реакций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии. Раннее применение поддерживающей терапии может улучшить состояние пациента.

Мочевыделительная система

В клинических испытаниях было описано несколько случаев возникновения гемолитического уремического синдрома (ГУС) у пациентов, получавших гемцитабин. Следует незамедлительно прекратить лечение гемцитабином при обнаружении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии (резкое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение билирубина в сыворотке крови, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы). В случае сохранения почечной недостаточности при отмене терапии, может потребоваться диализ.

Натрий

Гемцитабин 200мг содержит 3,5мг (<1ммоль) натрия на флакон. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим натриевую диету.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лучевая терапия

Сопутствующая (одновременно или с интервалом ≤7 дней) – токсичность, связанная с мультимодальной терапией зависит от следующих факторов: доза гемцитабина, частота назначения гемцитабина, доза радиации, техника планирования лучевой терапии, орган-мишень и целевой объем облучения. В доклинических и клинических испытаниях показа но, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В клиническом испытании, где гемцитабин назначался в течение 6 недель подряд одновременно с лучевой терапией грудной клетки пациентам с НМРЛ, была показана токсичность, проявляющаяся в виде острых, потенциально опасных для жизни мукозитов, в частности, эзофагит и пневмония, особенно у пациентов, с большим объемом облучения (средний объем 4795 см³). В последующих испытаниях НМРЛ было установлено, что гемцитабин в меньших дозах может применяться совместно с лучевой терапией. Облучение грудной клетки в дозе 66 Грей проводилось совместно с назначением гемцитабина (600 мг/м² 4 раза) и цисплатином (80 мг/м² дважды) в течение 6 недель. На сегодня не подобран оптимальный режим гемцитабина для безопасного совместного применения с терапевтическими дозами лучевой терапии для всех видов опухоли.

Раздельная (интервал >7 дней) - не установлено повышенной токсичности при назначении гемцитабина с интервалом более 7 дней до или после лучевой терапии, кроме самого эффекта от облучения. Применение гемцитабина можно начинать после исчезновения острых побочных реакций от лучевой терапии или, как минимум спустя неделю после лучевой терапии.

Радиационное повреждение органов-мишеней (например, эзофагиты, колиты и пневмония) имело место как при сопутствующем применении гемцитабина, так и при раздельной лучевой терапии.

Другие

Пациентам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется вакцинация против желтой лихорадки или введение других живых ослабленных вакцин по причине риска системных, с вероятностью летального исхода, заболеваний (особенно у иммуносупрессивнных пациентов).

Применение при беременности и в период лактации

Беременность

Отсутствуют достаточные данные о применении гемцитабина у беременных женщин. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность. Опираясь на данные доклинических испытаний и механизм действия гемцитабина, препарат не рекомендовано применять в течение беременности, за исключением особой необходимости. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения гемцитабином и незамедлительно предупреждать своего лечащего врача в случае наступления беременности.

Период лактации

Данных о возможности проникновения гемцитабина в грудное молоко нет. Также неизвестно, какие побочные реакции может вызвать препарат, при попадании в организм ребенка с молоком матери. Грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения гемцитабином.

Влияние на репродуктивность

В испытаниях у самцов мышей введение гемцитабина вызывало гипосперматогенез. По этой причине, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после прекращения терапии. Также пациентам рекомендуется обращение за дополнительной консультацией по криоконсервации спермы до начала лечения, поскольку существует вероятность бесплодия из-за лечения гемцитабином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Влияние гемцитабина на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами не, изучалось. Однако, исходя из данных о способности гемцитабина вызывать небольшую сонливость (особенно при совместном приеме алкоголя), пациенту следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами на период лечения гемцитабином.

Форма выпуска

По 200 мг во флаконы по 10 мл или по 1000 мг во флаконы стеклянные 50 мл (светлое стекло), укупоренные пробками резиновыми и обкатанные колпачками алюминиевыми или алюмопластиковыми. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров: по 40 флаконов - для дозировки 200 мг и по 20 флаконов для дозировки 1000 мг с соответствующим количеством инструкций по применению в групповую тару.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.