Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) - пептид, состоящий из 53 аминокислот, с молекулярной массой 6045 дальтон и изоэлектрической точкой 4,6. Стимулирует пролиферацию фибробластов и эпителиальных клеток. Invitroобладает митогенной активностью в отношении эпидермальных и гладкомышечных клеток сосудов, фибробластов и кератиноцитов.

Первоначально было открыто, что при парентеральном введении ЭФР новорожденным мышам, у животных начиналось преждевременное прорезывание зубов и открытие век. У человека ЭФР обнаружен в моче, а также найден в крови, молоке, слюне, желудочном и панкреатическом соке, околоплодной и семенной жидкостях.

ЭФР регулирует рост, дифференцировку и метаболизм некоторых клеток; стимулирует миграцию и пролиферацию фибробластов, что способствует синтезу и накоплению коллагена. Является хемоаттрактантом и митогеном для эндотелиальных и эпителиальных клеток.

ЭФР оказывает свое действие путем связывания со специфическим рецептором на мембране клеток-мишеней, который представляет собой гликопротеин с тирозинкиназной активностью. Этот рецептор присутствует в некоторых клеточных линиях человека, за ис­ключением гемопоэтических клеток и относительно широко присутствует в коже. Имеются экспериментальные данные, показывающие защитную функцию рекомбинантного человеческого ЭФР (рчЭФР). Так, у крыс с поперечной аксотомией седалищного не­рва тазобедренной области, введение рекомбинантного человеческого ЭФР в непосред­ственной области поражения оказывало нейропротекторный эффект, стимулируя морфо-функциональную регенерацию аксона и синтез миелина. В двух независимых исследованиях было показано, что лечение: а) способствует восстановлению проводимости двигательного нерва спустя 60 дней с момента травмы после 20-дневного назначения рчЭФР); б) способствует восстановлению аксонов и миелина, предотвращает или ослабляет изменения предполагающие дистрофию (дегенерацию) аксонов; в) предотвращает или замедляет возникновение трофических изменений мягких тканей конечностей (кожи и придатков), например, появление подошвенной язвы и некроз пальцев.

Результаты исследований, проведенные на грызунах с гиподермальными ожогами и мультиорганным поражением, вызванными тиоацетамидом, показали, что внутрибрюшинное введение рекомбинантного человеческого ЭФР в дозе 30 мкг/кг снижает частоту летальности и повреждений желудочно-кишечного тракта и почек в сравнение с группой контроля. При проведении исследования на модели повреждения печени и ишемии/реперфузии почки, защитный эффект наблюдался в дозе 500 и 750 мкг/кг при пери-тонеальном введении. При этом в экспериментальной группе наблюдалось снижение малоновых диальдегидов, маркеров антиоксидантного стресса.

Результаты биопсии грануляционной ткани пациентов, получавших лечение Эберпрот-П, показали неоангиогенез микроциркуляторного русла в случае ишемического повреждения, и пролиферацию при нейропатическом повреждении.

Фармакокинетика

Физиологические уровни ЭФР в плазме не обнаруживаются, но тромбоциты содержат значительное его количество (около 500 пкмоль/10¹² тромбоцитов). После коагуляции концентрация рекомбинантного человеческого ЭФР достигает 130 пкмоль/л, что доста­точно, чтобы вызвать митоз и клеточную миграцию.

Исследования фармакокинетического профиля, распределения в органах и путей выведения проводились на крысах и собаках после однократного местного и внутривенного введения. Наиболее высокий уровень препарата обнаруживался в почках, печени, коже и желудке. Через 96 часов 78 % препарата было обнаружено в моче. Кинетика рчЭФР после внутривенного введения характеризуется быстрой фазой распределения с последующей медленной элиминацией, как в крови, так и в плазме. Таким образом, почки и печень - два основных органа, ответственных за фазу быстрого распределения. Концентрации препарата в крови всегда ниже, чем в плазме. Препарат не распределяется в клеточной фракции крови, что, предположительно, связано с отсутствием рецепторов у этих клеток. Перед выведением препарат подвергается метаболизму. Предполагается, что почки являются основным путем прохождения и метаболизма препарата, после чего он выводится из организма с мочой. При местном применении препарат слабо проникал в кровоток животных, как с неповрежденной кожи, так и с пораженными кожных покровов.

При введении Эберпрот-П в дозе 25 мкг и 75 мкг 3 раза в неделю пациентам с диабетической язвой стопы (1 и 2 степень по шкале Вагнера) в очаг поражения максимальная концентрация в плазме достигалась через 5-15 минут после введения (Тmах). Полная элиминация препарата достигалась через 2 часа. Среднее значение AUC при введении препарата в дозе 25 мкг составило 85,1 пг×ч/мл как после первой инъекции (период I), так и после 15 назначений (период II), тогда как для 75 мкг значения AUC были 197,8 и 243 пг×ч/мл в I и II периоды, соответственно. Это означает, что при многократном введении не происходит накопления препарата.

Величина дозы, измеренная в течение часа, не влияет на период полувыведения и среднее время удержания препарата (MRT). В основной группе, по сравнению с группой плацебо, не отмечалось увеличения элиминации препарата с мочой, следовательно, количество препарата в моче аналогично эндогенному продукту. Результаты исследования показали, что полное закрытие язв наблюдалось у 87,5 % пациентов после 12 недель лечения препаратом в дозах 25 и 75 мкг.

Доклинические исследования безопасности

Проведенные доклинические исследования безопасности (острая токсичность, хроническая токсичность, генотоксичность, влияние на репродуктивную функцию) не обнаружили специфического отрицательного влияния препарата.

Показания к применению

Лечение синдрома диабетической стопы (СДС) у больных с невропатическими и ишемическими язвами 3 и 4 стадии по классификации Вагнера площадью более 1 см² (что может привести к ампутации конечности).

Способ применения и дозы

Препарат следует применять одновременно с сопутствующей терапией при язве диабетической стопы, с соответствующей хирургической обработкой раны, уменьшением зон давления и регулярным лечением. Перед применением препарата также необходимо установить диагноз и провести своевременное лечение инфекции язвы. При подозрении на злокачественность ран необходимо провести биопсию, чтобы исключить наличие неоплазии.

Рекомендуемая доза препарата - 75 мкг препарата, разведенного в 5 мл воды для инъекций, 3 раза в неделю в виде инъекций около и внутрь раны. Лечение продолжают до полной грануляции пораженного участка, закрытия пораженного участка трансплантантом, или в течение максимального периода - 8 недель.

Лечение следует прекратить при образовании грануляционной ткани, полностью покрывающей всю рану, или уменьшении размера раны до менее 1 см².

После окончания лечения продолжают инфильтрацию в край язвы иглами 12,7 мм (26Gx), а в случае глубокого поражения используют иглы 25 мм (24Gx1)- Прежде всего, необходимо инфильтрировать чистые зоны раны и поэтому следует менять иглы при смене мест ввода для предотвращения передачи сепсиса с одного места в другое. После этого рану накрывают марлей, смоченной в физиологическом растворе, для поддержания необходимой влажности и стерильности.

 

Если после 3 недель непрерывного лечения не образуется грануляционная ткань, формирующая ложе язвы, необходимо пересмотреть терапию и рассмотреть факторы, замедляющие заживление (остеомиелит, местная инфекция или нарушения обмена веществ).

Противопоказания

•   повышенная чувствительность к активному веществ либо другим компонентам препарата;

•   декомпенсированная кардиопатия, диабетическая кома или диабетический кетоацидоз;

•   неоплазия вблизи зоны инъекций.

•   Передозировка

Случаев передозировки отмечено не было, специфического антидота не существует. В связи с местным применением препарата, а также, учитывая нарушение кровообращения у больных диабетом с распространенным поражением, вероятность возникновения системных побочных эффектов минимальна.

Побочные реакции

При проведении клинических исследований, из 345 пациентов у 196 после приема препарата Эберпрот-П наблюдалось развитие побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями были боль и жжение в месте инъекции, озноб, дрожь, местная инфекция, повышение температуры тела (лихорадка).

 

Доля пациентов с побочными реакциями >1,0 %
Побочная реакция	Доза препарата Эберпрот-П		Плацебо (п=48)
	25мкг(п=181)	75мкг(п=116)
Боль в месте инъек­ции	28(15,5%)	21 (18,1 %)	20(41,7%)
Жжение в месте инъекции	25(13,8%)	26 (22,4 %)	14 (29,2 %)
Дрожь	17(9,4%)	37(31,9%)	2 (4,2 %)
Местная инфекция	17(9,4%)	37(31,9%)	2 (4,2 %)
Озноб	18(9,9%)	21 (18,1 %)	9(18,8%)
Лихорадка	14(7,7%)	32 (27,6 %)	1 (2,1 %)
Анемия	17(9,4%)	9 (7,8 %)	6 (12,5 %)
Боль в пораженной конечности	5 (2,8 %)	6 (5,2 %)	5(10,4%)
Тошнота	4 (2,2 %)	9 (7,8 %)	0 (0 %)
Головная боль	3(1,7%)	5 (4,3 %)	2 (4,2 %)
Рвота	4 (2,2 %)	3 (2,6 %)	1 (2,1 %)
Артериальная гипертензия	3(1,7%)	3 (2,6 %)	0 (0 %)
Отечность пораженной конечности	6 (3,3 %)	1 (0,9 %)	0 (0 %)
Стенокардия	3(1,7%)	2(1,7%)	0 (0 %)
Одышка	1 (0,6 %)	2(1,7%)	1 (2,1 %)
Диарея	1 (0,6 %)	3 (2,6 %)	0 (0 %)
Панникулит	0 (0 %)	2(1,7%)	2 (4,2 %)
Местная грибковая инфекция	1 (0,6 %)	3 (2,6 %)	0 (0 %)

 

В следующей таблице показана общая частота возникновения побочных реакций у пациентов из клинических испытаний препарата Эберпрот-П в зависимости от частоты их развития, а также органа/системы.

Органы/система	Доза	Очень часто (≥1/10)	Часто (≥1/100 - <1/10)	Нечасто (≥1/1000 - <1/100)
В месте введения	25 мкг	Боль (15,5%) Жжение (13,8%)	Боль в пораженной конечности (2,2 %)	Кровоточивость (0,6%) Неприятный запах в месте повреждения (0,6%)
	75 мкг	Боль в месте вве­дения (18,1 %) Жжение в месте введения (22,4 %)	Боль в пораженной конечности (7,8 %)	Жжение в поврежден­ной конечности (1,7%) Кровоточивость (0,9%)
Системное нарушение	25 мкг		Дрожь (9,4 %) Местная инфекция (9,9%) Озноб (7,7%) Лихорадка (9,4 %) Отек нижних конечностей (3,3 %) Чувство холода (1,1%)	Потеря сознания (0,6%) Усталость (0,6 %) Шок (0,6 %)
	75 мкг	Дрожь (31,9%) Озноб (27,6 %) Местная инфекция (18,1%)	Лихорадка (7,8 %) Панникулит (1,7%) Высокая   темпера­тура (1,7%)	Отек нижних конечностей (0,9 %) Слабость (0,9 %) Потеря сознания (0,9%) Отечность лица (0,9%) Увеличение скорости оседания эритроцитов (0,9%) Вазовагальные реакции (0,9 %)
Нарушение количественного и качественного состава лейкоцитов	25 мкг			Лейкопения (0,6 %)
Нарушение количе­ственного и качественного состава эритроцитов	25 мкг		Анемия (2,8 %)
	75 мкг		Анемия (5,2 %)
Нарушение количе­ственного и каче­ственного состава тромбоцитов	25 мкг			Тромбоцитопения (0,6%)
Органы зрения	25 мкг			Покраснение глаз (0,6%)
Снижение иммунитета	25 мкг			Местные грибковые инфекции (0,6 %)
	75 мкг		Местные грибковые инфекции (2,6%)
ЧСС и ритма сердца	25 мкг			Тахикардия (0,6 %)
	75 мкг			Тахикардия (0,9 %)
Сердечнососудистая система: общие рас­стройства	25 мкг		Артериальная гипертензия (1,7 %) Боль в груди (1,7%)	Атипичная стенокардия (0,6 %)
	75 мкг		Артериальная гипертензия (2,6 %) Боль в груди (1,7%) Гипотензия (1,7 %)	Отек легких (0,9 %)
Миокард, эндокард, перикард и клапаны сердца	25 мкг			Ишемическая кардиопатия (0,6%) Инфаркт миокарда (0,6%)
Печень и желчь	25 мкг			Увеличение АЛТ (0,6%)
Опорно-двигательная   систе­ма	25 мкг			Гематома на пятке (0,6%) Травма колена (0,6 %)
	75 мкг			Боли в костях (0,9 %) Боль в плечах (0,9 %)
Кожа	25 мкг			Гипергрануляция (0,6%) Покраснение кожи (0,6%)
	75 мкг			Гипергрануляция  (0,9%) Повышенное потоотделение (0,9 %) Ломкость ногтей (0,9%) Дерматит (0,9 %) Эритема (0,9 %) Индукция кожи (0,9%)
ЖКТ	25 мкг		Тошнота (1,7 %) Энтероколит (1,7%) Расстройство пищеварения (1,1%)	Диарея (0,6 %) Анорексия (0,6 %) Диспепсия (0,6 %) Боль в области живота (0,6 %) Зубная боль (0,6 %)
	75 мкг		Тошнота (4,3 %) Диарея (2,6 %)	Диспепсия (0,9 %) Запоры (0,9 %) Дискомфорт в эпигастральной области (0,9%) Расстройство пищеварения (0,9 %)
Эндокринная система	25 мкг			Гипогликемия (0,6 %)
				Диабетический кетоацидоз (0,6 %)
	75 мкг			Гипогликемия (0,9 %)
Лимфатическая система	25 мкг		Лимфангит (воспаление лимфатических сосудов) (1,1%)
Центральная и периферическая нервная система	25 мкг		Судороги ног (1,1%)	Головная боль (0,6 %)
				Парестезия (0,6 %)
				Головокружение (0,6%)
				Бессонница (0,6 %)
				Сонливость (0,6 %)
	75 мкг		Головная боль (6%)	Судороги ног (0,9 %)
				Парестезия (0,9 %)
				Паралич лица (0,9 %)
				Потеря чувствительности (0,9%)
Мочевыводящая система	25 мкг		Цистит (1,1 %)	Почечная недостаточ­ность (0,6 %)
	75 мкг		Инфекция мочевых путей (1,7 %)	Повышение     креати-нина (0,9 %)
				Почечные   боли   (0,9 %)
				Почечная недостаточ­ность (0,9 %)
Респираторная система	25 мкг		Бронхопневмония (1,1 %)	Диспноэ (0,6 %)
			Гриппоподобные симптомы	Респираторные инфекции (0,6 %)
	75 мкг		Диспноэ (1,7%)	Бронхопневмония (0,9%)
			Тонзиллит (1,7 %)
			Кашель (1,7%)

В постмаркетинговом исследовании безопасности на 1851 пациентах, неблагоприятные явления были зарегистрированы у 873. Наиболее часто наблюдались: боль (21,7 %) и жжение в месте введения (16,0 %), озноб (19,8 %), дрожь (9,2 %), местная инфекция (3,8 %) и лихорадка (2,3 %). Частота возникновения побочных явлений представлена в таблице

 

Органы и си­стемы	Очень часто (≥1/10)	Часто (≥1/100 и <1/10)	Нечасто (≥1/1000 и <1/100)	Редко (≥1/1000)
Местные реакции (в месте введения)	Боль (21,7%)		Кровоизлияние (0,2%)	Ощущение теплоты (0,05 %)
	Жжение (16%)
Общие расстройства	Лихорадка (19,9%)	Озноб (9,2 %) Местная инфекция (3,8 %) Лихорадка (2,3%) Ухудшение патологического процесса (1,6 %)	Утомляемость (0,2%) Панникулит (0,2 %) Гипотермия (0,1 %) Патологические изменения (0,1 %)	Слабость (0,05 %) Боль нижних конечностей (0,05%) Вазовагальная реакция (0,05 %) Бледность (0,05 %) Боли в животе (0,05%) Непроизвольный стул (0,05 %) Экспозиция костной ткани (0,05%) Септический шок (0,005 %)
Со стороны желудочно- кишечного тракта		Рвота (1,4%)	Тошнота (0,8 %) Диарея (0,1 %) Запор (0,1 %) Дискомфорт в эпигастральной области (0,1 %)	Желудочно- кишечные кровотечения (0,05%) Острый энтероколит (0,05%) Сухость во рту (0,05 %)
Со стороны центральной и    периферичес-кой нервной системы			Головная боль (0,6%) Головокружение (0,8%) Потеря чувствительности (0,2 %) Конвульсии (0,1 %)	Невнятная речь (0,05%) Нарушение походки (0,05 %) Расстройство речи (0,05 %)
Со стороны сердечно­сосудистой системы			Прекордиальная боль в груди (0,5 %) Гипертензия (0,4 %) Острый инфаркт миокарда (0,3 %) Тахикардия (0,2 %) Кардиогенный отек легких (0,2 %)	Приливы (0,05 %) Внезапная смерть (0,05 %) Эмболия легких (0,05 %) Периферический цианоз (0,05 %) Акроцианоз (0,05%) Ишемический инсульт (0,05 %) Учащенное сердцебиение (0,05%) Остановка сердца (0,05 %) Сердечная недостаточность (0,05%) Фибрилляция предсердий (0,05%)
Со стороны респиратор- ной системы			Зевота (0,2 %) Диспноэ (0,2 %) Затрудненное дыхание (0,2 %)	Отек гортани (0,05%) Дыхательная не достаточность (0,05%)
Со стороны эндокринной системы			Гипогликемия (0,2%)	Диабетический кетоацидоз (0,05%) Жажда (0,05 %)
Кожа			Миаз (0,2 %) Зуд (0,2 %) Некроз (0,1 %) Повышенное потоотделение (0,1%)
Гемолимфати-ческие нарушения				Лимфангит (0,05%) Анемия (0,05 %) Васкулитная сыпь (0,05 %)
Со стороны опорно-двига-тельного аппарата			Боль в пояснице (0,2%) Судороги ног (0,1%)
Со стороны мочевыводя-  щей системы			Хроническая почечная недостаточность (0,1%)
Со стороны зрения			Нечеткость зрения (0,1 %)
Со стороны гепатобилиар-ной системы				Увеличение АЛТ (0,05 %)

Меры предосторожности

Лечение должны проводить опытные специалисты, имеющие необходимое оборудование для диагностики, а также опыт в лечении синдрома диабетической стопы. Препарат нельзя использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Разведенный препарат следует использовать сразу после приготовления.

Препарат вводится аккуратно и в случае появления непредвиденных побочных явлений принимаются необходимые меры. При таких заболеваниях как инфекции или остеомиелит, необходимо провести терапию до начала использования Эберпрота-П. У пациентов с ишемией связанной с периферической макроангиопатией необходимо провести реперфузию поврежденной конечности.

Неизвестно, попадает ли препарат в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применение в период кормления грудью. Нет достаточных данных относительно применения препарата в период беременности, поэтому Эберпрот-П можно назначать беременным только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с ишемической кардиомиопатией и почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 200 ммоль/л) в анамнезе. Если существуют инфицированные раны, перед применением препарата следует провести их своевременное лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Информация о взаимодействии препарата Эберпрот-П с другими местными (наружными) лекарственными средствами отсутствует, поэтому не рекомендуется его применение с другими местными препаратами.

Рекомендации по использованию и утилизации

Используйте флакон Эберпрот-П только для одного пациента. Избегайте микробной контаминации содержимого флакона. При работе с препаратом необходимо тщательно вымыть руки и надеть стерильные перчатки. Необходимо соблюдать осторожность во избежание распространения инфекции в очагах поражения. Рекомендуется смена иглы при применении на различных участках поражения. После окончания лечения, необходимо утилизировать остатки лекарственного средства.

Применение в период беременности или кормления грудью

Неизвестно, попадает ли препарат в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применение в период кормления грудью. Нет достаточных данных относительно применения препарата в период беременности, поэтому Эберпрот-П можно назначать беременным только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Дети

Нет данных относительно применения препарата у детей. Применение препарата не рекомендуется у данной возрастной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Не влияет.

Упаковка

По 75 мкг во флаконах из нейтрального светлого стекла, укупоренные пробкой. Флаконы обкатывают колпачками flip-top. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров: по 6 флаконов с соответствующим количеством инструкций по применению в групповую тару.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель

Произведено: «Центр генной инженерии и биотехнологии», Республика Куба.

Упаковано: РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30.