Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ганцикловир – синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпеса invitroи invivo. Чувствительные вирусы человека включают: цитомегаловирус человека (ЦМВ), вирусы простого герпеса -1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейн-Барр (EBV), вирус ветряной оспы (VZV) и вирус гепатита В. Клинические испытания ограничены оценкой эффективности ганцикловира у пациентов с ЦМВ-инфекцией.

В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир фосфорилируется до ганцикловирмонофосфата под действием вирусной протеинкиназы UL97. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием ряда клеточных киназ, с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем начинает медленно метаболизироваться внутри клетки. Метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет 18 и 6-24 часа соответственно. Так как фосфорилирование ганциковира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинатрифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы, включением трифосфатаганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Противовирусная активность ганцикловира invitro, выраженная как IC₅₀ по отношению к ЦМВ, составляет от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Устойчивость к вирусу

Вероятность развития вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов повторно показавших слабый клинический ответ или имеющих постоянное выделение вируса в течение лечения. Устойчивость к ЦМВ может возникнуть после длительного лечения или профилактики ганцикловиром в результате выборочной мутации гена вирусной протеинкиназы (UL97), ответственной за монофосфорилирование ганцикловира и/или, но значительно реже, мутации гена вирусной полимеразы (UL54). Вирус с мутациями в гене UL97 устойчив только к ганцикловиру, когда вирус с мутациями в гене UL54 может проявлять перекрестную устойчивость к другим противовирусным препаратам со сходным механизмом действия и наоборот.

Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру проводится invitro: IC₅₀≥ 12,0 мкМ, со значением промежуточной резистентности > 6,0 мкМ < 12,0 мкМ. Исходя из этого до 4 % пациентов, не получавших терапию имели ЦМВ изоляты соответствующие значениям резистентности или промежуточной резистентности.

Фармакокинетика

Системное воздействие

После однократной внутривенной одночасовой инфузии 5 мг/кг ганцикловира ВИЧ +/ЦМВ+ пациентам площадь под фармакокинетической кривой (AUC_0-24) составляла от 21,4 ±3,1 до 26,0 ±6,06 мкг×час/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме (C_max) была в диапазоне от 8,27±1,02 до 9,03±1,42 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела и в равновесной концентрации составляет от 0,536±0,078 до 0,870±0,116 л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0,25-5,67 часа после внутривенного введения ганцикловира в дозе 2,5 мг/кг через каждые 8 или 12 часов составляет 24-67 % от концентраций в плазме и равна 0,50-0,68 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 1-2 % при концентрации ганцикловира от 0,5 до 51 мкг/мл.

Внутриглазная концентрация ганцикловира после внутривенного введения составляет от 40 до 200 % от плазменной концентрации. Средние концентрации ганцикловира после внутривенных индукционных и поддерживающих доз составляют 1,15 и 1,0 мкг/мл соответственно. Период полувыведения ганцикловира из глаза значительно больше, чем из плазмы (13,3-18,8 часов).

Метаболизм и элиминация

При внутривенном введении в диапазоне концентраций 1,6-5,0 мг/кг фармакокинетика ганцикловира имеет линейный характер. Основной путь элиминации ганцикловира состоит в почечной экскреции неизмененного препарата посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. У пациентов с нормальной почечной функцией 89,6±5,0 % введенного внутривенно ганцикловира обнаруживается в неизмененном виде в моче. У лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2,64±0,38 мл/мин/кг до 4,52±2,79 мл/мин/кг, а почечный клиренс – от 2,57±0,69 до 3,48±0,68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73±1,29 до 3,98±1,78 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность: приводит к изменению кинетики ганцикловира.

Сывороточный креатинин, мкмоль/мл	Системный клиренс плазмы, мл/мин/кг	Период полувыведения, часы
< 124	3,64	2,9
125-225	2,00	5,3
226-398	1,11	9,7
> 398	0,33	28,5

Пациенты на гемодиализе: гемодиализ снижает концентрацию ганцикловира в плазме после внутривенного и перорального назначения примерно на 50 %.

При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа – 3,3-4,5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4,0-29,6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50 % до 63 %.

Детский возраст: фармакокинетика ганицикловира у детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет одинакова при однократном и многократном (каждые 12 часов) внутривенном введении дозы 5 мг/кг. После однократного введения 5 мг/кг среднее AUC∞ составляет 19,4±7,1 мкг×ч/мл, стационарный объем распределения – 0,68±0,20 л/кг, C_maxсоставляет 7,59±3,21мкг/мл, системный клиренс – 4,66±1,72 мл/мин/кг и t_1/2 – 2,49±0,57 часов. Фармакокинетика внутривенного ганциковира у детей и взрослых сходна.

Пожилые пациенты: Изучение фармакокинетики ганцикловира у лиц старше 65 лет не проводилось.

 

Показания к применению

  -   Лечение угрожающей жизни или зрению манифестной ЦМВ инфекции у лиц с иммунодефицитами, включая СПИД, ятрогенный иммунодефицит, связанный с трансплантацией органов или химиотерапией новообразований.

  -   Профилактика манифестной ЦМВ инфекции у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

 

Способ применения и дозы

Взрослые

Лечение ЦМВ инфекции

Начальная терапия: инфузия 5 мг/кг при постоянной скорости в течение часа, через каждые 12 часов (10 мг/кг/сутки) на протяжении 14-21 суток.

Поддерживающая терапия: может назначаться пациентам с иммунодефицитами при риске рецидива ЦМВ ретинита. Внутривенная инфузия 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю или 5 мг/кг ежедневно на протяжении 7 дней в неделю.

Терапия прогрессии болезни: пациентам со СПИДом может быть назначена бессрочная терапия ганцикловиром, однако, даже при длительной поддерживающей терапии существует вероятность прогрессии ретинита. Пациентам с прогрессией ретинита, возникшей во время поддерживающей терапии ганцикловиром или по причине отмены препарата, допускается назначение начальной терапии ганцикловиром.

Профилактика ЦМВ инфекции

Начальная терапия: инфузия 5 мг/кг через каждые 12 часов (10 мг/кг/сутки) на протяжении 7-14 суток.

Поддерживающая терапия: инфузия 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю или 5 мг/кг ежедневно на протяжении 7 дней в неделю.

Особые указания по дозированию

Пациенты с почечной недостаточностью

Следует тщательно контролировать уровень креатинина сыворотки или клиренс креатинина. тела

Дозы следует корригировать, как показано в нижеследующей таблице.

Клиренс креатинина можно рассчитать исходя из концентрации креатинина в сыворотке по следующей формуле:

Для женщин = 0,85×показатель для мужчин

Клиренс креатинина	Начальная доза ганцикловира
≥ 70 мл/мин	5,0 мг/кг через каждые 12 часов
50-69 мл/мин	2,5 мг/кг через каждые 12 часов
25-49 мл/мин	2,5 мг/кг/сутки
10-24 мл/мин	1,25 мг/кг/сутки
< 10 мл/мин	1,25 мг/кг/сутки после гемодиализа

Пожилые пациенты

Испытаний эффективности и безопасности ганцикловира на пожилых пациентах не проводилось. Поскольку у лиц старческого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир следует назначать строго с учетом функции почек.

Дети

Опыт применения ганцикловира у детей младше 12 лет ограничен. Побочные реакции сходны с наблюдаемыми у взрослых. Из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему, следует проявлять чрезвычайную осторожность. Преимущества лечения должны превосходить возможный риск. Ганцикловир противопоказан для лечения врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции.

Снижение дозы

Для уменьшения тяжести нейтропении или другой цитопении следует снизить суточную дозу ганцикловира. Обычно количество клеток приходит в норму через 3-7 дней после отмены препарата или уменьшения дозы. При явных признаках восстановления костного мозга допустимо постепенное увеличение дозы ганцикловира с тщательным контролем числа белых кровяных телец.

При значительном снижении числа кровяных телец во время терапии ганцикловиром следует назначить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или приостановить основную терапию.

Методика приготовления раствора ганцикловира

1. Лиофилизированный порошок ганцикловира растворяют, вводя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабены (парагидроксибензоаты), поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать выпадение осадка.

2. Встряхнуть флакон, чтобы растворить препарат.

3. Осмотреть приготовленный раствор на предмет наличия механических примесей.

4. Приготовленный раствор во флаконе устойчив при комнатной температуре в течение 12 часов. Нельзя ставить раствор в холодильник.

Подготовка и введение инфузионного раствора

Из флакона с ганцикловиром (концентрация 50 мг/мл) набирают рассчитанную (с учетом

массы тела больного и показаний) дозу препарата и добавляют в базовый инфузионный раствор (0,9 % раствор хлорида натрия, 5 % водный раствор декстрозы, раствор Рингера или Рингер-лактата).

Вводить ганцикловир в концентрации более 10 мг/мл не рекомендуется.

Ганцикловир нельзя смешивать с другими внутривенно вводимыми препаратами.

Поскольку ганцикловир разводится небактериостатической стерильной водой, для уменьшения риска бактериального обсеменения инфузионный раствор нужно использовать как можно скорее в пределах 24 часов после приготовления.

Инфузионный раствор хранят в холодильнике. Не рекомендуется замораживать раствор.

Предостережения

Ганцикловир применяется только для внутривенного введения, предпочтительно через пластиковую канюлю, в вену с адекватным кровотоком.

Препарат нельзя вводить внутривенно быстро или струйно!

Внутримышечное или подкожное введение может привести к сильному раздражению тканей из-за высокого pH (~11) раствора ганцикловира.

Не следует превышать рекомендованную дозировку, частоту или скорость инфузии препарата.

 

Противопоказания

Гиперчувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или любому другому компоненту препарата.

Из-за сходства химической структуры ганцикловира, ацикловира и валацикловира между этими препаратами возможны реакции перекрестной гиперчувствительности. Поэтому, ганцикловир противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ацикловиру и валацикловиру.

Беременность и период кормления грудью.

 

Побочное действие

Наиболее частыми гематологическими побочными реакциями при лечении ганцикловиром являются нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Частота развития побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% - < 10%), нечасто (≥ 0,1% - < 1%), редко (≥ 0,01 % - < 0,1%), очень редко (< 0,01%).

Данные побочные реакции имеют место у ВИЧ-инфицированных пациентов и у пациентов после трансплантации солидных органов.

Инфекции и инвазии: часто – сепсис (бактериемия, виремия), гиподермит, инфекция мочевыводящих путей, кандидоз.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – нейтропения, анемия; часто – тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто – подавление деятельности костного мозга.

Со стороны иммунитета: нечасто – анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – снижение аппетита, анорексия.

Психические расстройства: часто – депрессия, беспокойство, спутанность сознания, патологическое мышление; нечасто – возбуждение, психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, бессонница, дисгевзия, гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, судороги, головокружение (за исключением вертиго); нечасто – тремор.

Со стороны органов чувств: часто – макулярный отек, отслоение сетчатки, плавающее помутнение стекловидного тела, боли в глазном яблоке, боли в ухе; нечасто – нарушение зрения, конъюнктивит, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – аритмия, гипотензия.

Со стороны органов дыхания: очень часто – одышка; часто – кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея; часто – тошнота, рвота, боли в животе, боли в верхней части живота, запор, метеоризм, дисфагия, диспепсия; нечасто – вздутие живота, язвенный стоматит, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – нарушение функции печени, увеличение щелочной фосфатазы крови, увеличение АСТ; нечасто – увеличение АЛТ.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто – дерматит, ночная потливость, зуд; нечасто – алопеция, крапивница, сухость кожи.

Со стороны опорно-двигательной системы: часто – боль в пояснице, миалгия, артралгия, мышечные судороги.

Со стороны мочеполовой системы: часто – уменьшение клиренса креатинина почек, нарушение функции почек; нечасто – гематурия, почечная недостаточность, мужское бесплодие.

Общие расстройства и реакция в месте введения: часто – утомляемость, пирексия, озноб, боль, боль за грудиной, недомогание, слабость, реакция в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: часто – увеличение креатинина в крови, снижение веса.

 

Передозировка

При передозировке в некоторых случаях никаких нежелательных явлений не возникало. В большинстве случаев отмечается одно или несколько из следующих нежелательных явлений:

  -   Гематологическая токсичность - панцитопения, миелосупрессия, аплазия костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения.

  -   Гепатотоксичность – гепатит, нарушение функции печени.

  -   Нефротоксичность - нарастание гематурии у пациента с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина.

  -   Гастроинтестинальная токсичность - боли в животе, диарея, рвота.

  -   Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Кроме того, одному взрослому пациенту интравитреально был введен избыточный объем

раствора ганцикловира для внутривенного введения, после чего у него развилась временная потеря зрения и окклюзия центральной артерии сетчатки вследствие повышения внутриглазного давления, вызванного введенным объемом жидкости.

Для снижения концентрации ганцикловира в плазме при передозировке можно применять гемодиализ и гидратацию. У больных с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами.

Особые меры предосторожности при обращении и утилизации

Поскольку ганцикловир считается потенциальным канцерогеном и мутагеном для человека, при обращении с ним нужно соблюдать осторожность. Необходимо избегать вдыхания или прямого контакта порошка, содержащегося во флаконах, или непосредственного контакта раствора с кожей и слизистыми оболочками. Раствор ганцикловира имеет щелочную реакцию (рН около 11). При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки это место следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании в глаза их тщательно промывают простой водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Имипенем-циластатин. У пациентов, одновременно получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Данные препараты следует назначать в комбинации с ганцикловиром только в том случае, если возможные преимущества превышают риск.

Пробенецид. Пробенецид конкурирует с ганцикловиром за канальцевую секрецию, в результате чего, при одновременном приеме данных препаратов наблюдалось уменьшение почечного клиренса ганцикловира. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих пробенецид и ганцикловир, из-за возможного появления симптомов токсичности последнего.

Зидовудин. Одновременный прием зидовудина и перорального ганцикловира приводил к небольшому (17%), но статистически значимому увеличению AUC зидовудина. Также наблюдалась тенденция к уменьшению концентрации ганцикловира (статистически незначимые значения). Учитывая то, что как ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию, возможна непереносимость одновременного приема этих препаратов в стандартных рекомендованных дозах у некоторых пациентов.

Диданозин. При одновременном применении диданозина и внутривенном или пероральном введении ганцикловира концентрации диданозина в плазме стойко повышаются. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг в сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Данное увеличение AUC может быть вызвано либо повышенной биодоступностью, либо уменьшением скорости метаболизма. Изменение концентраций ганцикловира при этом не было клинически значимым. Однако, с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, больных следует тщательно наблюдать на предмет токсичности диданозина.

Микофенолата мофетил (ММФ). Поскольку фармакокинетика как ганцикловира, так и ММФ меняется при нарушении функции почек, одновременное назначение этих препаратов, потенциально конкурирующих при канальцевой секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и ММФ, необходимо соблюдать рекомендации по дозированию ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Зальцитабин. Одновременный прием зальцитабина и перорального ганцикловира не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетических параметров. Оба препарата способны вызывать периферическую нейропатию, поэтому следует проводить тщательное наблюдение пациентов, для исключения данных осложнений.

Ставудин. При одновременном применении ставудина и перорального ганцикловира статистически значимые изменения фармакокинетических параметров не наблюдались.

Триметоприм. При одновременном применении триметоприма и перорального ганцикловира статистически значимые изменения фармакокинетических параметров не наблюдались. Тем не менее, существует риск развития токсичности, поскольку оба препарата вызывают миелосупрессию. Поэтому совместное применение триметоприма и ганцикловира допустимо только в том случае, если возможные преимущества превышают риск.

Другие противоретровирусные препараты. В клинически значимых концентрациях маловероятно развитие синергетического или антагонистического воздействия на подавление ВИЧ в присутствии ганцикловира или ЦМВ в присутствии любого противоретровирусного препарата. Метаболические взаимодействия, например, с ингибиторами протеаз и ненуклеозидными ингибиторамиобратной транскриптазы маловероятны, т.к. P450 не участвует в метаболизме ганцикловира.

Другие возможные лекарственные взаимодействия. Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно, а также до или после препаратов, подавляющих репликацию быстро делящихся клеточных популяций (клетки костного мозга, яичек, зародышевый слой кожи и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта). Примерами таких препаратов являются: дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, триметоприм/сульфа комбинации, нуклеозидные аналоги и гидроксикарбамид).

Поскольку ганцикловир выводится через почки, токсичность может увеличить одновременный прием ганцикловира с препаратами, снижающими клиренс ганцикловира и, тем самым, увеличивающими его экспозицию. Почечный клиренс ганцикловира может быть снижен двумя механизмами: нефротоксичностью, вызванной такими препаратами, как цидофовир и фоскарнет, а также конкурентным ингибированием активной канальцевой секреции в почках, например, другими нуклеозидными аналогами.

Следовательно, эти препараты следует назначать одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальные преимущества превышают возможный риск.

Особые указания

Перед началом терапии ганцикловиром необходимо информировать пациента о потенциальном риске для плода. Ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием, может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно или стойко угнетать сперматогенез. Во время лечения ганцикловиром следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

Из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему, следует проявлять чрезвычайную осторожность при назначении ганцикловира детям и подросткам. Преимущества лечения должны превосходить возможный риск.

У больных, получающих ганцикловир, наблюдались случаи выраженной лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Не следует начинать лечение препаратом при абсолютном числе нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или тромбоцитов – менее 25000 клеток в 1 мкл или при гемоглобине менее 8 г/дл.

Ганцикловир следует применять с осторожностью у пациентов с ранее наблюдавшейся цитопенией или связанной с приемом лекарственных средств цитопенией в анамнезе, а также у пациентов, получавших радиотерапию.

Рекомендуется проводить полный анализ крови, включая число тромбоцитов во время лечения. Более частый гематологический мониторинг оправдан у пациентов с нарушением функции почек. У больных с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или временно прервать терапию препаратом.

При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от клиренса креатинина.

Одновременный прием ганцикловира и диданозина, препаратов, обладающих миелосупрессивным или нефротоксичным эффектами, может привести к развитию аддитивной токсичности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Безопасность применения ганцикловира при беременности не изучалась. Ганцикловир легко проникает через человеческую плаценту. На основании фармакологического механизма действия и проявления репродуктивной токсичности ганцикловира в испытаниях на животных, существует теоретический риск развития тератогенности у человека. Поэтому ганцикловир не следует применять женщинам во время беременности.

Во время лечения ганцикловиром следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

Данные о выведении ганцикловира в грудное молоко отсутствуют, однако нельзя исключить, что ганцикловир может выводиться с молоком и вызывать серьезные нежелательные реакции у грудного ребенка. Поэтому необходимо прекратить кормление грудью на время лечения ганциколовиром.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Влияние ганцикловира на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами не изучалось. При приеме ганцикловира могут возникнуть судорожные припадки, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания. При развитии данных симптомов следует отказаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

 

Форма выпуска

По 500 мг во флаконы. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров: 40 флаконов с соответствующим количеством инструкций по применению помещают в групповую тару.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.