ВИНОРЕЛБИН, концентрат для приготовления раствора для инфузий 10мг/мл

ИНСТРУКЦИЯ

(информация для специалистов)

по применению лекарственного средства

Винорелбин

 

Торговое название: Винорелбин.

Международное непатентованное название: Винорелбин (Vinorelbine).

Описание: прозрачный раствор бесцветного либо бледно-желтого цвета.

Состав: каждый флакон содержит активное вещество: винорелбин (в виде винорелбина тартрата) -  10 мг или 50 мг, и вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа: винкаалкалоиды и аналоги.

Код АТХ: L01CA04.


Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Винорелбин (алкалоид барвинка розового, полученный полусинтетическим путем) – противоопухолевое средство из группы винкаалкалоидов. Действие винорелбина на молекулярном уровне направлено на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки. Винорелбин ингибирует полимеризацию тубулина, связываясь преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает влияние на аксональные микротрубочки. Индукция спирализации тубулина под действием винорелбина выражена слабее, чем в случае винкристина. Препарат блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы и при последующем митозе.

Фармакокинетика

Объем распределения в тканях высокий, в среднем составляет 21,2 г (7,5-39,7 л/кг). Связывание с белками плазмы низкое и составляет 13,5 %. Интенсивно связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (78 %). Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. В значительной степени накапливается в легких (концентрация винорелбина в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме крови). Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени. Все метаболиты винорелбина образуются под действием изофермента CYP3A4, относящегося к системецитохромов Р450, за исключением 4-O-дезацетилвинорелбина, вероятно, образующийся под действием карбоксилэстеразы. 4-О-дезацетилвинорелбин является основным метаболитом крови, который сохраняет противоопухолевую активность. После введения препарата прослеживается трехфазная кинетика. Период полувыведения (T1/2)винорелбина в конечной/терминальной фазе составляет около 40 часов. Клиренс крови, включая печёночный кровоток, высокий и составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг). Винорелбин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Менее 20 % дозы выводится почками преимущественно в неизменённом виде.

Отдельные категории пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние винорелбина на функцию почек еще не изучено. Не требуется снижение дозы у пациентов с нарушенной функцией почек, ввиду низкой почечной элиминации/экскреции.

Пациенты с печёночной недостаточностью

В одном исследовании с использованием винорелбина было показало, что нарушение функции печени отрицательно влияет на фармакокинетику винорелбина. Это исследование было проведено с участием пациентов с метастазами рака молочной железы в печени. Было сделано заключение, что изменение среднего клиренса винорелбина наблюдается только когда затронуто более 75 % печени.

Фаза I фармакокинетического исследования дозо-зависимого эффекта была проведена с участием пациентов с нарушением функции печени: 6 пациентов с умеренной дисфункцией (билирубин < 2×ВПН (верхний предел нормы), трансаминазы < 5×ВПН) получали Винорелбинв дозе 25 мг/м2 и 8 больных с тяжелой дисфункцией (билирубин > 2×ВПН и/или трансаминазы > 5×ВПН) получали до 20 мг/м2. В обеих подгруппах и в группе пациентов с нормальной функцией печени были схожи показатели среднего клиренса. Таким образом, фармакокинетика винорелбина не меняется у пациентов с умеренной и тяжелой печёночной недостаточностью. Однако, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы винорелбина до 20 мг/м2 и мониторинг гематологических параметров у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Исследование, проводимое с участием пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) с немелкоклеточным раком лёгкого, показало, что фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста. Однако нельзя исключать повышенную чувствительность у некоторых пациентов.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических параметров

Наблюдается зависимость между временем циркулирования винорелбина в крови и снижением количества лейкоцитов или полиморфноядерных нейтрофилов.

Показания к применению

-    распространенный неоперабельный немелкоклеточный рак лёгкого 3-4 степени;

-    распространенный рак молочной железы 3-4 степени, рефрактерный или прогрессирующий после химиотерапии, включающей антроциклины.

Способ применения и дозы

-    при монотерапии доза препарата составляет 25-30 мг/м2 один раз в неделю;

-    при полихимиотерапии, доза 25-30 мг/м2 сохраняется, снижается частота введения, например, в 1 и 5 день каждые три недели либо в 1 и 8 день каждые три недели согласно  протоколу лечения.

Препарат предназначен только для внутривенного введения в течение 6-10 минут. Введение осуществляется непосредственно после разведения. Не рекомендуется интратекальное введение винорелбина (может привести к летальному исходу).

Перед введением препарат необходимо развести в 25-50 мл (0,2-2 мг/мл) физиологического раствора (0,9 % раствор NaCl) или 5 % растворе глюкозы. После введения необходимо промыть вену 250 мл физиологического раствора. Следует соблюдать время введения препарата (6-10 мин), так как увеличение времени инфузии повышает риск раздражения вены.

Перед началом введения винорелбина чрезвычайно важно убедиться, что инъекционная игла должным образом введена в вену. Если при в/в введении лекарственное средство проникло в окружающие ткани, то может произойти местное раздражение. В таком случае необходимо прекратить введение, промыть вену физиологическим раствором и оставшуюся часть препарата ввести в другую вену.

При любом случайном контакте со слизистой глаз, необходимо немедленно промыть глаза водой или физиологическим раствором.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические параметры винорелбина не изменяются у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Тем не менее, рекомендуется снизить дозу винорелбина до 20 мг/м2 и проводить тщательный мониторинг гематологических параметров у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек не имеется фармакокинетически значимых причин для снижения дозы, ввиду низкой элиминации/экскреции винорелбина через почки.

Пациенты пожилого возраста

У людей пожилого возраста корректировка дозы не требуется. Однако нельзя исключать повышенную чувствительность к препарату у некоторых пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность винорелбина у детей не установлена, поэтому введение препарата не рекомендуется.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к винорелбину или к другим винкаалкалоидам;

- исходное количество нейтрофилов в крови <1500/мм3;

- тяжелое инфекционное заболевание, текущее или перенесенное в течение последних двух недель;

- исходное количество тромбоцитов в крови <100000/мм3;

- в комбинации с вакциной от желтой лихорадки;

- беременность и период лактации.

Побочное действие 

Побочные реакции, которые встречались чаще, чем в единичных случаях приведены в следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции при применении лекарственного средства винорелбин: нейтропения, анемия, неврологические нарушения, токсическое воздействие на ЖКТ (тошнота, рвота, стоматит, запор), повышение показателей печени, алопеция и флебит.

Инфекционные заболевания:

Часто - бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, лёгкая или умеренно выраженная (дыхательной и мочеполовой систем, ЖКТ и др.). Нечасто - тяжелый сепсис с поражением висцеральных органов, септицемия. Очень редко - осложненная септицемия, иногда с летальным исходом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто - подавление костного мозга, в основном проявляющееся нейтропенией, обратимой в течение 5-7 дней; анемия. Часто - тромбоцитопения, но редко тяжелой степени. Неизвестно -фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Сообщалось о системных аллергических реакциях, таких как анафилаксия или ангиоэдема.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Редко -тяжелая гипонатриемия. Неизвестно - анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто - неврологические нарушения, включающие потерю глубоких сухожильных рефлексов, при длительной химиотерапии - слабость нижних конечностей. Нечасто - тяжелая парестезия с сенсорными и моторными симптомами (данные побочные явления обычно обратимы).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто - гипотония, гипертония, чувства жара и периферического озноба. Редко - ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), тяжелая гипотония, коллапс. Очень редко -тахикардия, сердцебиение и нарушения ритма.

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто - диспноэ или бронхоспазм. Редко - интерстициальная пневмопатия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто - стоматит, тошнота и рвота, запоры. Часто - лёгкая или умеренная диарея. Редко - паралитичекий илеус. Отмечались случаи панкреатита.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень часто - повышение уровня печеночных ферментов без каких-либо клинических проявлений (AсАT, АлАТ).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто - алопеция, обычно умеренная. Редко - отмечены случаи генерализованных кожных реакций.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:

Часто - артралгия, включая боли в челюстях, миалгия.

Местные реакции:

Очень часто - реакции в месте введения (эритема, боль/жжение, изменение окраски вены и флебит).

Прочие расстройства:

Часто - утомляемость, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухолевых образований. Редко - отмечались случаи некроза в месте введения. Правильное внутривенное расположение иглы либо катетера, а также болюсное введение с последующей обязательной обильной промывкой вены могут уменьшить данные побочные реакции.

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, которое иногда сопровождается инфекционными осложнениями, лихорадкой и паралитическим илеусом.

Лечение: необходимость общеукрепляющих мероприятий, переливания крови и назначения широкого спектра антибиотиков. Специфический антидот не известен.

Меры предосторожности

Винорелбин следует применять только под строгим наблюдением врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.

Лечение винорелбином проводят под строгим гематологическим контролем (определяется уровень гемоглобина, число лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в день очередной инъекции). При количестве нейтрофилов менее 1500/мм3 и/или тромбоцитов менее 100000/мм3 введение очередной дозы следует отложить до восстановления нормального уровня.

Необходимо принять специальные меры предосторожности при назначении винорелбина пациентам с ишемической болезнью сердца в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность при применении винорелбина у пациентов с нарушением функции почек и/или печени.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении винорелбина с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4. Не рекомендуется совместное применение винорелбина с вакциной против желтой лихорадки, фенитоином и итраконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Следует избегать попадания препарата на слизистую глаз: повышается риск развития острого воспаления и изъязвления роговицы. В случае попадания необходимо немедленно промыть глаза водой либо физиологическим раствором.

Не следует сочетать химиотерапию винорелбином с лучевой терапией, если в область облучения попадает печень.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, противопоказанные к совместному применению:

§  Вакцина против желтой лихорадки: повышается риск развития генерализованной «вакцинной болезни», возможно фатальной. Рекомендуется использовать неактивированные вакцины (например, от полиомиелита).

§  Фенитоин: повышается риск возникновения судорог вследствие снижения абсорбции фенитоина в пищеварительном тракте цитотоксическим препаратом или риск увеличения токсичности или утраты эффективности цитотоксического препарата вследствие повышения печеночного метаболизма фенитоином.

Лекарственные средства, рекомендуемые к совместному применению только после тщательной оценки:

§  Циклоспорин, такролимус: чрезмерная иммунодепрессия и риск лимфопролиферации.

§  Митомицин С: повышение риска легочной токсичности (бронхоспазма, диспноэ, в редких случаях интерстициальный пневмонит).

Лекарственные средства, не рекомендуемые к совместному применению:

§  Итраконазол: повышает нейротоксичность винкаалкалоидов вследствие снижения их метаболизма в печени.

Специфическое взаимодействие с винорелбином:

При одновременном применении винорелбина с другими лекарственными средствами, угнетающими костный мозг, возможно усиление побочных эффектов со стороны костного мозга. Одновременное применение винорелбина с сильными ингибиторами и индукторами цитохрома Р450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.

При совместном применении винорелбина с цисплатином усиливается гранулоцитопения.

Необходим строгий контроль за пациентами, получающимикомбинированную терапию (винорелбин/противосвертывающие препараты), в связи с высокой индивидуальной изменчивостью свертываемости во время болезни, а также возможным взаимодействием между оральными антикоагулянтами и противоопухолевыми препаратами.

Особенности применения

Применение при беременности и лактации

Винорелбин противопоказан при беременности, так как, возможно, способен оказывать серьезное воздействие на течение беременности.

При жизненных показаниях для лечения винеролбином во время беременности должна быть проведена медицинская консультация о риске вредного воздействия на ребенка. Если беременность наступила во время лечения, необходимо предложить пациентке пройти медико-генетическое консультирование.

Неизвестно, выделяется ли винорелбин с грудным молоком. Выделение винорелбина с грудным молоком не исследовалось у животных. Возможен риск для младенца, поэтому кормление должно быть прекращено до начала лечения винорелбином.

Токсическое влияние на репродуктивную функцию

Женщинам детородного возраста необходимо провести тест на беременность перед назначением винорелбина. Женщины детородного возраста и мужчины, принимающие винорелбин, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение трех месяцев после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортом и другими потенциально опасными механизмами

Не проводились исследования влияния на способность к управлению транспортными средствами и работу с другими потенциально опасными механизмами.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2°С до 8°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения винорелбина в физиологическом растворе или в 5 % растворе глюкозы, химическая и физическая активность сохраняется в течение 8 дней при температуре +20°С ± 5°С или в холодильнике (+2°С - +8°С), в защищенном от света месте, в стеклянном флаконе, в пакете из ПВХ или из винилацетата.

С точки зрения микробиологии препарат должен использоваться сразу после приготовления. Если не следовать данному условию, то время хранения и морфологические свойства препарата должны оцениваться медицинским персоналом. Обычно время хранения после разведения не должно превышать 24 часов при температуре +2°С +8°С, за исключением тех случаев, когда разбавление производили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту врача.

Упаковка

По 1 мл во флаконы вместимостью 2 мл или 5 мл и по 5 мл во флаконы вместимостью 5 мл или 10 мл, укупоренные пробками резиновыми и обкатанные колпачками алюминиевыми или алюмопластиковыми или комбинированными. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.


Информация по регистрации препарата:

СтранаНаименованиеРег. №Дата рег.
БеларусьВинорелбин концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл во флаконах 1 и 5 мл в упаковке №118/07/212918.07.2018
РоссияВинорелбин концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл во флаконах 1/5 мл в пачке картонной №1ЛП-00457511.12.2017
ТаджикистанВинорелбин концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл во флаконах 1 мл в упаковке №100665429.09.2015
МолдавияВинорелбин концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл во флаконах 1 мл в упаковке №12456718.05.2018
МолдавияВинорелбин концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл во флаконах 5 мл в упаковке №12456818.05.2018
ГрузияВинорелбин концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл во флаконах 1 мл в упаковке №1№R-01651731.07.2015
КиргизияВинорелбин концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл во флаконах по 1 мл в упаковке №1KG.1.3.154.03881-201603.03.2016

Смотри также

 ВИНКРИСТИН-БЕЛМЕД, раствор для внутривенного введения 1,0мг/2мл