Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доксициклин обладает широким спектром антимикробного действия. Ингибирует синтез протеинов в микробной клетке, нарушая связь транспортных аминоацил-РНК с 30S субъединицей рибосомальной мембраны. Оказывает бактериостатическое действие.

Препарат активен в отношении грамположительных микроорганизмов – Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, включая продуцирующие пенициллиназу штаммы), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium spp., Actinomyces israeli; грамотрицательных микроорганизмов – Bordetella pertussis, Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiellaspp., Salmonellaspp., Shigellaspp., Yersiniaspp., Vibriocholerae, Neisseriagonorrhoeae. Чувствительны к доксициклину Rickettsiaspp., Borreliaburgdorferi, Treponemaspp., Chlamydiaspp., Mycoplasmaspp., некоторые простейшие (в т.ч. Plasmodiumfalciparum, Entamoebahistolytica).

Наиболее чувствительны к доксициклину Haemophilus influenzae (91-96%) и внутриклеточные патогены.

В меньшей степени, чем другие  антибиотики тетрациклинового ряда, угнетает кишечную флору, отличается более полным всасыванием и большей продолжительностью действия. По степени антибактериальной активности доксициклин превосходит природные тетрациклины. Проникает внутрь клетки, подавляя размножение внутриклеточно расположенных возбудителей.

Высокоэффективен при пневмониях и острых бронхитах микоплазменной этиологии. При наличии показаний к антибактериальной терапии при обострении хронического бронхита, в т.ч. на фоне бронхиальной астмы, применяется как препарат первого ряда у пациентов до 65 лет без сопутствующих заболеваний (такие обострения чаще ассоциированы с Haemophilus influenzae).

Оказывает выраженный эффект при обострении бронхолегочной инфекции (обычно стафилококковой этиологии) у пациентов с муковисцидозом, при синдроме Рейтера, обусловленном хламидиями, кожном лейшманиозе. Наиболее эффективен при лечении гранулоцитарного эрлихиоза. У пожилых пациентов проявляет эффект при эмпирической терапии острых простатитов и мочевой инфекции, вызванной бактериями Escherichia. В сочетании с хинином высокоэффективен при лечении малярии.

К доксициклину устойчивы микроорганизмы: Pseudomonasaeruginosa, Proteusspp., Serratiaspp., большинство штаммов Bacteroidesfragilis, грибы, вирусы.

Фармакокинетика

При приеме внутрь практически полностью абсорбируется (около 100%). Прием пищи не оказывает существенного влияния на степень всасывания  доксициклина. Имеет высокую степень растворимости в липидах и низкую афинность в отношении связывания Ca^2+.

Через 2 ч после перорального приема в дозе 200 мг достигается концентрация в плазме – 2,6 мкг/мл, через 24 ч после приема – 1,45 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 80-95%.

Хорошо проникает в большинство органов и тканей организма. Обнаруживается в печени, почках, легких, селезенке, костях, зубах, предстательной железе, тканях глаза, в плевральной и асцитической жидкостях, желчи, синовиальном экссудате, экссудате гайморовых и лобных пазух, в жидкости десневых борозд. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. При интактных мозговых оболочках в спинномозговой жидкости не определяется или обнаруживается в незначительном количестве. Проникает через плацентарный барьер,  обнаруживается в организме плода, определяется в материнском молоке. Объем распределения – 0,7 л/кг.

Подвергается метаболизму в печени (30-60% от введенной дозы). Период полувыведения – 12-22 ч (в среднем – 16,3 ч). При повторных введениях препарат может кумулировать. В костях и зубах образует нерастворимые комплексы с Ca²⁺.

Секретируется с желчью, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, выводится с каловыми массами (20-60%). Почками выделяется 40% принятой дозы за 72 ч (из них 20-50% - в неизмененном виде), при тяжелой хронической почечной недостаточности – только 1-5% (у этой категории пациентов доксициклин экскретируется преимущественно с фекалиями).

Исследования не выявили значительной разницы в периоде полувыведения доксициклина из сыворотки крови у лиц с нормальной и нарушенной функцией почек. Гемодиализ не влияет на период полувыведения лекарственного средства из сыворотки крови

Показания к применению

Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными к доксициклину возбудителями.

Для профилактики развития резистентности и поддержания эффективности лекарственное средство следует использовать только для лечения инфекций, вызванных доказано (или предположительно) чувствительными к доксициклину микроорганизмами. При наличии информации об идентифицированном возбудителе и его чувствительности к антибиотикам врач руководствуется ею для выбора оптимального антибиотика, а при отсутствии таковой эмпирический выбор антибактериального средства осуществляется на основании локальных эпидемиологических данных и данных о чувствительности. Доксициклин показан для лечения следующих инфекций:

·   пятнистая лихорадка скалистых гор, сыпной тиф и другие виды тифа, Ку-лихорадка, везикулярный риккетсиоз и клещевые лихорадки, вызванные риккетсиями;

·   респираторные инфекции, вызванные Mycoplasmapneumoniae;

·   венерический лимфогранулематоз, вызванный Chlamydiatrachomatis;

·   пситтакоз, вызванный Chlamydiapsittaci;

·   трахома, вызванная Chlamydiatrachomatis, хотя добиться элиминации возбудителя удается не всегда, о чем свидетельствуют результаты иммунофлуоресцентного исследования;

·   конъюнктивит с включениями, вызванный Chlamydiatrachomatis, доксициклин можно. применять внутрь в виде монотерапии или в комбинации с препаратами местного действия;

·   неосложенные уретральные, эндоцервикальные и ректальные инфекции, вызванные Chlamydiatrachomatisу взрослых;

·   негонококковый уретрит, вызванный Ureaplasmaurealyticum(Т-микоплазмой);

·   эпидемиологический возвратный тиф, вызванный Borreliarecurrentis.

Доксициклин применяется также для  лечения  инфекций, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами:

·   шанкроид, вызванный Haemophilusdureyi;

·   чума, вызванная Yersiniapestis;

·   туляремия, вызванная Francisellatularensis;

·   холера, вызванная Vibriocholera;

·   кампилобактериоз, вызванный Campylobacterfetus;

·   бруцеллез, вызванный Brucellaspecies (в комбинации со стрептомицином);

·   бартонеллез, вызванный Bartonellabacilliformis;

·   донованоз (венерическая гранулема), вызванный Calymmatobacteriumgranulomatis.

Многие штаммы перечисленных ниже микроорганизмов были устойчивыми к тетрациклинам, поэтому рекомендуется проведение посева и определение чувствительности к антибиотикам.

Доксициклин применяют для лечения инфекций, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами, если бактериологическое исследование подтверждает адекватную их чувствительность к лекарственному средству:

·   Escherichia coli;

·   Enterobacter aerogenes;

·   Shigella species;

·   Acinetobacter species;

·   респираторныеинфекции, вызванные Haemophilus influenzae;

·   инфекции дыхательных путей и мочевого тракта, вызванные Klebsiellaspecies.

Доксициклин применяют для лечения инфекций, вызванных следующими грамположительными микроорганизмами, если бактериологическое исследование подтверждает адекватную их чувствительность к лекарственному средству:

·   инфекции верхних дыхательных путей, вызванные Streptococcuspneumoniae;

·   сибирская язва, вызванная Bacillusanthracis, в том числе легочная форма сибирской язвы (после воздействия): для снижения частоты или прогрессирования заболевания после экспозиции Bacillusanthracis.

Когда пенициллин противопоказан, доксициклин как альтернативное средство может быть использован для лечения следующих инфекций:

·    неосложненная гонорея, вызванная Neisseriagonorrhoeae;

·    сифилис, вызванный Treponemapallidum;

·    фрамбезия, вызванная Treponemapertenue;

·    листериоз, вызванный Listeriamonocytogenes;

·    ангина Симановского-Плаута-Венсана (острый некротизирующий язвенный гингивит), вызванная Leptotrichiabuccalis(старое название Fusobacteriumfusiform);

·    актиномикоз, вызванный Actinomycesisraelii;

·    инфекции, вызванные Clostridiumspp.

При остром амебиазе кишечника доксициклин может быть применен дополнительно к амебицидным средствам.

В качестве вспомогательного средства доксициклин может быть использован в терапии тяжелых акне.

Доксициклин показан для профилактики малярии, вызванной Plasmodiamfatciparam украткосрочных путешественников (<4 месяцев) в районах с хлорихин и/или пириметаминсульфадоксин резистентными штаммами.

Способ применения и режим дозирования

Следует помнить, что обычная дозировка и кратность применения доксициклина отличается от таковых большинства других тетрациклинов. Превышение рекомендуемой дозы может привести к увеличению частоты побочных эффектов. Терапию следует продолжать в течение, по крайней мере, 24-48 ч после исчезновения симптомов и лихорадки. При стрептококковых инфекциях лечение необходимо продолжать в течение 10 дней, чтобы предупредить развитие ревматической лихорадки и гломерулонефрита.

Обычная доза доксициклина у взрослых составляет 200 мг в первый день лечения (однократно или по 100 мг каждые 12 ч), а затем лекарственное средство назначают в поддерживающей дозе 100 мг/сутки (однократно или по 50 мг каждые 12ч). При более тяжелых инфекциях (особенно хронических инфекциях мочевых путей) лекарственное средство следует применять в дозе 200 мг/сутки на протяжении всего курса лечения.

Дети в возрасте старше 12 лет: детям с массой тела 50 кг и менее доксициклин назначают в дозе 4,4 мг/кг в первый день (однократно или в два приема), а затем 2,2 мг/кг (однократно или в два приема). При более тяжелых инфекциях лекарственное средство можно использовать в дозе до 4,4 мг/кг/сутки. У детей с массой тела более 50 кг доксициклин применяют в обычной для взрослых дозе.

При клещевом и вшивом возвратном тифе доксициклин с успехом применяли однократно внутрь в дозе 100 или 200 мг в зависимости от тяжести инфекции. С целью снижения риска персистирования или рецидивирования клещевого возвратного тифа доксициклин рекомендуется применять по 100 мг каждые 12 ч в течение 7 дней.

Неосложненные уретральные, эндоцервикалъные и ректальные инфекции у взрослых, вызванные Chlamydiatrachomatis: 100 мг внутрь два раза в сутки в течение 7 дней.

Негонококковый уретрит (НГУ), вызванный Chlamydiatrachomatisили Ureaplasmaurealyticum: 100 мг внутрь два раза в сутки в течение 7 дней.

Венерический лимфогранулематоз, вызванный Chlamydiatrachomatis: доксициклин 100 мг внутрь два раза в сутки в течение, по крайней мере, 21 дня.

Неосложненные гоноккковые инфекции у взрослых (за исключением аноректальной инфекции у мужчин): 100 мг внутрь два раза в сутки в течение 7 дней. В качестве альтернативы возможен прием доксициклина в дозе 300 мг с последующим приемом в течение часа второй дозы 300 мг. Возможен одновременный прием с пищей, в том числе с молоком или газированным напитком.

Сибирская язва (после воздействия): взрослым по 100 мг внутрь два раза в сутки в течение 60 дней. Детям с массой тела менее 45 кг по 2,2 мг/кг внутрь два раза в сутки в течение 60 дней. У детей с массой тела более 45 кг доксициклин применяют в обычной для взрослых дозе.

Первичный и вторичный сифилис: у больных первичным или вторичным сифилисом, страдающих аллергией на пенициллин и не беременных, альтернативой пенициллину может быть лечение доксициклином по 100 мг внутрь два раза в сутки в течение двух недель.

Латентный и третичный сифилис: у больных латентным или третичным сифилисом, страдающих аллергией на пенициллин и не беременных, альтернативой пенициллину может быть лечение доксициклином по 100 мг внутрь два раза в сутки в течение двух недель, если длительность инфекции не превышает 1 года. В противном случае доксициклин применяют в течение 4 недель.

Акне: 50-100 мг/сутки в течение до 12 недель.

Лечение малярии, вызванной хлорохинрезистентным Plasmodiumfalciparum: 200 мг/сутки в течение, по крайней мере, 7 дней. Учитывая потенциальную тяжесть инфекции, одновременно с доксициклином следует применять быстродействующее шизонтицидное лекарственное средство, например, хинин, рекомендуемые дозировки которого отличаются в разных регионах.

Профилактика малярии: 100 мг/сутки у взрослых; у детей в возрасте старше 12 лет препарат назначают в дозе 2 мг/кг один раз в сутки; доза может достигать таковой для взрослых. Профилактику можно начать за 1-2 дня до поездки в регион, где встречается малярия. Ее следует продолжать в течение всей поездки и 4 недель после возвращения.

Лечение и селективная профилактика холеры у взрослых: 300 мг однократно.

Профилактика японской речной лихорадки: 200 мг однократно внутрь.

Профилактика диареи путешественников у взрослых: 200 мг в первый день поездки (однократно или по 100 мг каждые 12 ч), а затем по 100 мг/сутки на протяжении всего пребывания в регионе. Сведений о профилактическом применении лекарственного средства в течение более 21 дня нет.

Профилактика лептоспироза: 200 мг внутрь один раз в неделю на протяжении всего пребывания в регионе и 200 мг в конце поездки. Сведений о профилактическом применении лекарственного средства в течение более 21 дня нет.

Применение:

Применяют внутрь во время или после еды.

Таблетки тетрациклинов рекомендуется запивать адекватным количеством жидкости, чтобы снизить риск раздражения и изъязвления пищевода.

В случае раздражения пищевода доксициклин рекомендуется принимать с пищей или молоком.

Исследования свидетельствуют о том, что одновременный прием пищи или молока существенно не влияет на всасывание доксициклина.

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется. При наличии почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени: доксициклин следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью или у лиц, получающих потенциально гепатотоксические лекарственные средства.

Нарушение функции почек: проведенные исследования свидетельствуют о том, что применение доксициклина в обычных рекомендуемых дозах не приводит к чрезмерному накоплению антибиотика у больных с нарушением функции почек.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: доброкачественное повышение внутричерепного давления (снижение аппетита, рвота, головная боль, отек диска зрительного нерва), токсическое действие на центральную нервную систему (головокружение или неустойчивость).

Со стороны органов слуха: шум в ушах.

Со стороны сердечнососудистой системы: тахикардия, отеки, перикардит, гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запоры или диарея, боли в животе, глоссит, дисфагия, эзофагит (в т.ч. эрозивный), гастрит, изъязвление желудка и 12-перстной кишки, энтероколит (за счет пролиферации резистентных штаммов стафилококков).

Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, кожный зуд, крапивница, гиперемия кожи, анафилактический шок, анафилаксия, анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, лекарственная красная волчанка, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия, порфирия.

Прочие: желтуха, гепатит (редко), транзиторное увеличение показателей функциональною состояния печени, печеночная недостаточность, увеличение концентрации мочевины в сыворотке крови, артралгия, миалгия, фотосенсибилизация, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, сывороточная болезнь, псевдомембранозный колит, суперинфекция, устойчивое изменение цвета зубной эмали, воспаление в аногенитальной зоне, кандидоз (вагинит, глоссит, стоматит, проктит), дисбактериоз, приливы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу.

Противопоказано применение доксициклина при повышенной чувствительности к тетрациклинам, порфирии, тяжелой печеночной недостаточности, в период беременности, лактации (на период лечения следует отказаться от грудного вскармливания), детям до 12 лет.

C осторожностью: нарушения функции печени, лейкопения.

Передозировка

В случае передозировки следует отменить лекарственное средство и начать симптоматическое лечение. Диализ не влияет на период полувыведения из сыворотки и неэффективен в случае передозировки.

Меры предосторожности

Данная лекарственная форма у детей до 12 лет противопоказана.

Для  предотвращения местно-раздражающего действия (эзофагит, гастрит, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) рекомендуется прием в дневные часы с большим количеством жидкости, пищей или молоком.

В связи с возможным развитием фотосенсибилизации необходимо ограничение инсоляции во время лечения и в течение 4-5 дней после него.

При длительном использовании необходим контроль функционального состояния печени, органов кроветворения.

Может маскировать проявления сифилиса, в связи с чем при возможности микст-инфекции необходимо ежемесячное проведение серологического анализа на протяжении 4 месяцев.

Все тетрациклины образуют стойкие комплексы с Са²⁺ в любой костнообразующей ткани. В связи с этим прием в период развития зубов может стать причиной долговременного окрашивания зубов в желто-серо-коричневый цвет, а также гипоплазии эмали.

Возможно ложное повышение уровня катехоламинов в моче при их определении флуоресцентным методом. При исследовании биоптата щитовидной железы у пациентов, длительно получавших доксициклин, возможно темно-коричневое прокрашивание ткани в микропрепаратах без нарушения ее функций.

В эксперименте установлено, что доксициклин может оказывать токсическое действие на развитие плода (задержка развития скелета) - блокирует металлопротеазы (ферменты, катализирующие деградацию коллагена и протеогликанов) в хряще, приводит к уменьшению поражений при деформирующем остеоартрозе.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени. Доксициклин следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью или у лиц, получающих потенциально гепатотоксические лекарственные средства.

О нарушениях функции печени, связанных с пероральным или парентеральным приемом тетрациклинов, включая доксициклин, сообщалось крайне редко.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек. Экскреция доксициклина через почки составляет примерно 40% за 72 часа у лиц с нормальной функцией почек. Этот даипазон может снизиться до 1 -5% за 72 часа у лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 10 мл/минуту).

Исследования не выявили значительной разницы в периоде полувыведения доксициклина из сыворотки крови у лиц с нормальной и нарушенной функцией почек. Гемодиализ не влияет на период полувыведения лекарственного средства из сыворотки крови.

Антианаболическое действие тетрациклинов может привести к увеличению в крови уровня мочевины. Антианаболический эффект не проявился при применении доксициклина у пациентов с нарушениями функции почек.

Фотосенсибилизация. Реакции светочувствительности были отмечены у некоторых лиц, принимавших тетрациклины, включая доксициклин. Во время лечения доксициклином и в течение 4-5 дней после его окончания рекомендуется защищать открытые участки тела от прямого солнечного света и искусственного УФ-облучения. Лечение тетрациклинами, в том числе доксициклином, должно быть немедленно прекращено при первых проявлениях на коже эритемы.

Псевдомембранозный колит. Сообщалось о развитии псевдомембранозного колита при применении почти всех антибактериальных средств, включая доксициклин. Тяжесть этого осложнения колебалась от легкой до угрожающей жизни. Необходимо рассмотреть этот диагноз у пациентов, обращающихся по поводу диареи вследествии применения антибактериальных средств.

Эзофагит. Зарегистрированы случаи эзофагита и язв пищеводе у пациентов, применявших капсулированные или таблетированные формы лекарственных средств класса тетрациклинов, включая доксициклин. Большинство этих пациентов принимали лекарственное средство непосредственно перед сном или с недостаточным количеством жидкости.

Легкая внутричерепная гипертензия была зарегистрирована у лиц, получавших лекарственное средство в максимальной терапевтической дозе. Эти симптомы быстро исчезали после отмены лекарственного средства.

Порфирия. Редкие случаи возникновения порфирии наблюдались у пациентов, получавших тетрациклины.

Лечение венерических болезней. При лечении венерических болезней с подозрением на сопутствующий сифилис должны быть использованы надлежащие диагностические процедуры, включая микроскопию в темном поле и другие анализы. В таких случаях должны проводиться ежемесячные серологические тесты на протяжении не менее 4 месяцев.

Бета-гемолитический стрептококк. При инфекциях, вызванных бета-гемолитическими стрептококками группы А, лечение должно продолжаться не менее 10 дней.

Миастения гравис.  Лекарственные средства группы тетрациклинов могут вызвать слабую нейромышечную блокаду, поэтому необходимо с осторожностью применять доксициклин у пациентов с миастенией гравис.

Системная красная волчанка. Тетрациклины могут вызвать обострение системной красной волчанки.

Метоксифлуран. Одновременное применение метоксифлурана с тетрациклинами приводит к фатальной нейротоксичности.

В состав лекарственного средства входит лактоза, в связи с чем его не рекомендуется применять у пациентов с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

В состав лекарственного средства входят красители хинолиновый желтый (Е-104) и апельсиновый желтый (Е-110), которые могут вызывать аллергические реакции.

Применение во время беременности и в период лактации: противопоказано применение во время беременности и в период лактации.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами: пациентам следует воздерживаться от всех видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрой психической и двигательной реакции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Доксициклин может увеличивать плазменную концентрацию циклоспорина. Совместное назаначение этих лекарственных средств должно осуществляться только под врачебным контролем.

Совместное применение тетрациклинов и метоксифлурана (средство для ингаляционного наркоза) может привести к развитию тяжелой почечной недостаточности (включая летальные исходы).

Не следует комбинировать доксициклин со средствами, содержащими ионы металлов (антацидами, содержащими соли алюминия, кальция и магния; препаратами, содержащими ионы марганца, цинка, препаратами железа) в связи с образованием неактивных хелатов. Всасывание доксициклина угнетает холестирамин. Барбитураты, карбамазепин, фенитоин снижают концентрацию доксициклина в сыворотке. Доксициклин уменьшает эффективность пенициллина, оральных контрацептивов; при совместном назначении с оральными контрацептивами повышается вероятность кровотечения в цикле. При одновременной терапии антикоагулянтами требуется тщательный контроль свертывания крови (на фоне приема тетрациклинов снижается синтез витамина К).

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 10 капсул в контурных ячейковых упаковках. Одна контурная ячейковая упаковка вместе с инструкцией по применению в пачку.

Упаковка для стационаров: по 150 контурных упаковок с соответствующим количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона.

Отпуск из аптек

По рецепту.