ДОКСОРУБИЦИНА ГИДРОХЛОРИД, порошок лиоф. для приготовления раствора для внутривенного введения 10мг

Международное непатентованное название

Доксорубицин

Doxorubicin


Синонимы

Адрибластин, Доксолек


Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство. Противоопухолевый антибиотик группы антрациклинов.


Состав

В одном флаконе содержится: доксорубицина гидрохлорида — 10 мг; маннита — 40 мг.


Код АТХ: L01DB01.


Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Доксорубицин представляет собой противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius или Streptomyces coeruleorubidus.

В механизме действия доксорубицина основным является способность к образованию комплексов с ДНК посредством интеркаляции между парами азотистых оснований, что ведет к подавлению синтеза ДНК и РНК. Полагают, что противоопухолевое действие может быть обусловлено также изменением клеточных функций в результате связывания с липидами клеточных мембран и взаимодействием с топоизомеразой II.

По молекулярному и биохимическому механизму действия доксорубицин близок другим антибиотикам антрациклиновой структуры (рубомицину и карминомицину). Активен в период всего клеточного цикла, включая интерфазу.


Фармакокинетика

После внутривенного введения доксорубицин быстро распределяется в плазме и в тканях. Уже через 30 секунд препарат обнаруживается в печени, легких, сердце и почках. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер и не достигает измеряемых концентраций в ЦНС, однако проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Концентрации доксорубицина и его метаболитов в плазме снижаются трехфазным способом. В первую фазу он быстро метаболизируется, вероятно, посредством эффекта первого пассажа в печени. Начальный период полувыведения доксорубицина составляет 10 мин, за чем следует второй период полувыведения, составляющий 1—3 часа. Окончательный период полувыведения составляет 30-40 часов. Примерно 40-50% доксорубицина и его активных метаболитов экскретируется с желчью, и 5—10 % — с мочой.


Показания к применению

Острый лимфобластный и миелобластный лейкозы; злокачественные лимфомы; рак молочной железы, легкого (особенно мелкоклеточный рак), мочевого пузыря, щитовидной железы, яичников; остеогенные саркомы и саркомы мягких тканей; саркома Юинга; нейробластома; опухоль Вильмса. Препарат активен и при других солидных опухолях, таких как рак эндометрия, шейки матки, злокачественные опухоли яичка, рак предстательной железы, рак желудка, рак печени и рак поджелудочной железы.


Способ применения и режим дозирования

Доксорубицин вводят строго внутривенно. Перед применением содержимое флакона (10 мг доксорубицина) растворяют в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида или воды для инъекций (концентрация - 2 мг/мл).

Инъекция должна длиться не менее 2 - 5 минут. При малейших признаках попадания препарата под кожу вливание следует немедленно прекратить и выбрать для инъекции другую вену. Препарат вводят внутривенно в одном из следующих режимов: по 20 - 30 мг/м2 в течение трех дней, интервалы между курсами составляют 3-4 недели; по 20 - 30 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни курса, курсы повторяют с интервалом в 3 - 4 недели; по 60 - 75 мг/м2 однократно с повторениями курса каждые 3 недели. В составе комбинированной терапии обычно препарат применяется в дозе 25 - 50 мг/м2 каждые 3-4 недели. Детям препарат вводят внутривенно в дозе 30 мг/м2 /сутки в течение3 дней каждые 4 недели. При лечении рака мочевого пузыря доксорубицин вводится внутрипузырно. Рекомендуемая доза доксорубицина для внутрипузырного введения -30-50 мг на инстилляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до1 месяца. Рекомендуемая концентрация раствора - 1мг/1 мл воды для инъекций. После завершения инстилляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую оболочку мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 мин. Препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч, после чего больной должен его опорожнить. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой пациентам следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инсталляцией. Системная абсорбция доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь очень низка. При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует дополнительно растворить в 50-100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями). Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную проти-

воопухолевую терапию, а также у детей, пациентов пожилого возраста, пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130 % от "идеальной", отмечается снижение системного клиренса доксорубицина) и у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга. При назначении доксорубицина пациентам с нарушениями функции

печени следует учесть, что в случае повышения уровня билирубина в 2 - 3 раза дозу доксорубицина снижают на 50-75 %, соответственно. При числе лейкоцитов менее 3,3 - 3,5x109/ л и тромбоцитов менее 100-149х109/л дозу

уменьшают на 50 % и 75 % соответственно. Суммарная доза доксорубицина для взрослых не должна превышать

500 -550 мг/м2. У больных, получивших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксическими препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть более 400 мг/м2.


Особые указания.

Применение должно производиться специально обученным медицинским персоналом с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении, разбавлении инъекционных растворов (в стерильном бюксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатка неиспользованного препарата.

Возраст до 2-х лет и после 70 лет (возможно повышение частоты кардиотоксического действия), органические поражения сердца (риск развития кардиотоксического действия при низких дозах).


Побочное действие

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, достигающая пика через 10-15 дней после начала лечения (картина крови восстанавливается обычно на 21-й день после прекращения введения), анемия;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: острая предсердная и желудочковая аритмия (в т.ч. угрожающие жизни преимущественно в первые часы после введения); редко - токсический миокардит или синдром перикардита-миокардита (тахикардия, сердечная недостаточность, перикардит), проявляющиеся в течение 1-6 месяцев после начала лечения; флебосклероз (при введении в малые вены или повторном введении в одну и ту же вену), прилив

крови к лицу и гиперемия по ходу вены (при слишком быстром введении);

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (могут возникнуть через 5-10 дней, в особенности при введении в течение трех последовательных дней, и привести к развитию тяжелых ин-

фекций), изъязвление в желудочно-кишечный тракт (у пациентов с острым миелобластным лейкозом на фоне 3-дневного курса доксорубицина в комбинации с цитарабином), редко - анорексия, диарея;

Со стороны выделительной системы: гиперурикемия, нефропатия (связанная с повышенным образованием мочевой кислоты), красноватая окраска мочи (исчезает в течение 48 ч). При внутрипузырном введении - жжение в мочевом пузыре и уретре, расстройства мочеиспускания (болезненность, затрудненность и т.д.), гематурия;

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия (при в/авведении доксорубицина, обычно в комбинации с цисплатином); судороги и кома (в комбинации с цисплатином или винкристином).

Со стороны кожных покровов: алопеция (полная и обратимая), потемнение подошв, ладоней и ногтей, рецидив лучевой эритемы, экстравазат,целлюлит, некроз подкожной клетчатки (при попадании в окружающие ткани);

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, слезотечение;

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, лихорадка, озноб, анафилактоидные реакции.


Противопоказания

Выраженное угнетение функции костного мозга, вызванное приемом других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапией; предшествующее лечение антрациклинами в предельных суммарных дозах; повышенная чувствительность к гидроксибензоатам; беременность и кормление грудью; лейкопения, анемия, тробоцитопения; тяжелые заболевания сердца (миокардит, выраженные нарушения ритма сердца, острая фаза инфаркта миокарда), тяжелые нарушения функции печени и почек; острый гепатит, билирубинемия; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; кровотечения; туберкулез; цистит (внутрипузырное введение).

У больных с органическими поражениями сердца кардиотоксичность может развиваться при более низких дозах, чем предельная суммарная доза, поэтому проведение терапии доксорубицином у таких больных не рекомендуется.


Меры предосторожности

Применение доксорубицина необходимо проводить под строгим гематологическим контролем. Лабораторные исследования крови следует проводить не реже 2 раз в неделю. Восстановление показателей крови обычно наступает на 21 день. Повторный курс введения доксорубицина можно начинать лишь при полной ликвидации признаков гематотоксичности. С осторожностью применяют у больных с недостаточным резервом костного мозга, обусловленным возрастом, предшествующим применением цитотоксических средств или лучевой терапии.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). Не следует применять ранее чем через 1 месяц после предшествующей химиотерапии.

Повышение концентрации мочевой кислоты в крови и риска развития нефропатии может потребовать применения урикозурических противоподагрических средств. В процессе лечения необходимо обеспечить достаточное потребление жидкости с последующим усилением диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты.


Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств. Возможны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного совместным применением с циклофосфамидом, а также усиление гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

Препарат фармацевтически несовместим с растворами гепарина, дексаметазона, фторурацила, гидрокортизона натрия сукцината, аминофиллина, цефалотина (возможно образование осадка). Стрептозоцин увеличивает период полувыведения (Т1/2) доксорубицина. Доксирубицин ослабляет действие инактивированных и живых вирусных вакцин, может усиливать побочные эффекты живых вирусных вакцин.


Передозировка

Симптомы: острая передозировка доксирубицина выражается в усилении токсических эффектов (воспаление слизистых оболочек, лейкопения и тромбоцитопения).

Лечение: больных с выраженным угнетением функции костного мозга госпитализируют, проводят терапию антибиотиками и переливание гранулоцитарной массы, а также симптоматическое лечение воспаления слизистых оболочек.


Форма выпуска

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг во флаконах в упаковке №1, №40.


Информация по регистрации препарата:

СтранаНаименованиеРег. №Дата рег.
БеларусьДоксорубицина гидрохлорид порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг во флаконах в упаковке №1, №4018/11/55021.11.2018
АрменияДоксорубицина гидрохлорид порошок лофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг; во флаконах № 1, № 40 (стац.)1708412.10.2017
УзбекистанДоксорубицина гидрохлорид порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг №1, №40 (флаконы)02886/04/1721.04.2017
ТаджикистанДоксорубицина гидрохлорид порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг во флаконах в упаковке №1, №4000759431.10.2016
ТуркменистанДоксорубицина гидрохлорид порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг во флаконах в упаковке №1, №40ЛС-А № 01533509.10.2017
ГрузияДоксорубицина гидрохлорид порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг во флаконах в упаковке № 40№R-01414230.07.2014
ГрузияДоксорубицина гидрохлорид порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг во флаконах в упаковке № 1№R-01414130.07.2014
КиргизияДоксорубицина гидрохлорид порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения, 10 мг, №1KG.1.3.564.05901-201801.08.2018
СирияДоксорубицин-Белмед лиофилизированный порошок для раствора 10 мг во флаконах № 1№ 130915-1013.09.2015