Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Флударабел содержит в качестве активного вещества флударабина фосфат. В организме человека флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) быстро дефосфорилируется до соответствующего нуклеозида, 2-фтор-ара-А, который путем активного транспорта переносится в клетки, где фосфорилируется внутриклеточной дезоксицитидинкиназой до трифосфата (2-фтор-ара-АТФ), который является активным метаболитом. Основное действие 2-фтор-ара-АТФ заключается в угнетении синтеза ДНК посредством ингибирования клеточных рибонуклеотидредуктазы, ДНК-полимераз альфа, дельта и эпсилон, а также ДНК–праймазы и ДНК-лигазы, что приводит к гибели прежде всего активно делящихся клеток, хотя препарат действует и на покоящиеся клетки. Кроме того, 2-фтор-ара-АТФ частично ингибирует РНК-полимеразу II, вызывая тем самым ингибирование синтеза белка, в лейкемических лимфоцитах активируются процессы апоптоза.

Фармакокинетика

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида (2-фтор-ара-А). Связывание с белками плазмы крови незначительное. Согласно литературным данным, после разовой инфузии больным ХЛЛ стандартной дозы препарата в течение 30 минут максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме, около 3,5 - 3,7 мкМ, достигалась к окончанию инфузий. После быстрой болюсной инъекции наблюдалось трёхфазное снижение максимальной концентрации со следующими периодами полувыведения: в начальной фазе - около 5 минут, промежуточной - 1-2 часа и терминальной - около 10 часов (при использовании более чувствительных методов остаточные количества 2-фтор-ара-А детектировались в плазме в течение 72 часов).Подобная кинетика наблюдалась также после типичной 30-минутной инфузии, при этом терминальный период полувыведения составлял 8-9 часов. Максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме дозозависима, тогда как продолжительность конечного периода полувыведения препарата не зависит от введенной дозы. После пяти введений препарата к моменту окончания инфузий выявляется умеренное повышение максимальной концентрации до 4,4 - 4,8 мкМ. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной внутривенно дозы) в неизмененном виде (уровни дезаминированного метаболита, 2-фтор-ара-гипоксантина, у человека практически не определяются). Объемы распределения в стабильном состоянии широко варьировали в исследованиях у взрослых, но их величина была достаточно высокой (до двойного объема воды в теле), указывая на возможность связывания препарата тканями. Очищение плазмы и объемы распределения не зависели от дозы. Наблюдалась существенная зависимость выведения 2-фтор-ара-А от уровня креатинина в сыворотке, а также его клиренса, подтверждающая тот факт, что почечное выделение является существенным для удаления препарата. У пациентов с нарушенной почечной функцией наблюдалось снижение клиренса препарата, свидетельствующее о необходимости уменьшения дозы.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, где рефосфорилируется до монофосфата, ди- и трифосфата. Внутриклеточный 2-фтор-ара-АТФ обнаруживали в лейкозных клетках, взятых из периферической крови и красного костного мозга больных, принимающих флударабина фосфат. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдался в среднем через 3-4 часа после в/в инфузии и характеризовался значительным колебанием концентрации у разных пациентов; он также пропорционально возрастал с увеличением дозы препарата, составляя в среднем от 33 до 169 μМ при использовании доз 2-фтор-ара-АМФ от 20 до 125 мг/м2 поверхности тела. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках заметно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишений характеризуется значительным временным разбросом при средней величине около 15 часов.

Показания к применению

В-клеточный хронический лимфолейкоз; неходжкинские лимфомы низкой и средней степени злокачественности.

Способ применения и режим дозирования

Дозировки и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Взрослым препарат вводят только внутривенно, в виде инфузий, в суточной дозе 25 мг/м2 поверхности тела один раз в день непрерывными курсами по 5 дней через каждые 28 дней; эту дозу можно уменьшить при появлении признаков гематологических или негематологических токсических явлений.

Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении флударабина фосфата экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата.

Перед использованием сухое вещество, содержащееся в ампуле, растворяют в 2 мл стерильной воды для инъекций; 1 мл полученного раствора будет содержать 25 мг флударабина фосфата. Необходимую дозу препарата, рассчитанную в соответствии с площадью поверхности тела больного, набирают в шприц и разводят в 100-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Длительность инфузии составляет около 30 мин.

Раствор для внутривенного введения Флударабела не следует смешивать с другими препаратами.

Острые, связанные с инфузией, неблагоприятные побочные эффекты, такие как анафилактический шок, ортостатическая гипотония и др., отмечались при введении флударабина фосфата достаточно редко (<1%). Предварительное введение противорвотных средств, в общем, является необязательным.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.

У больных ХЛЛ лечение продолжают до достижения максимального улучшения (полной или частичной ремиссии, обычно она наступает после 6 циклов), затем отменяют препарат.

У больных НХЛ НЗ лечение рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ, большинство больных получило не более 8 циклов лечения флударабина фосфатом.

У детей безвредность и эффективность применения препарата не установлена.

При снижении функции почек (клиренс креатинина от 30 до 70 мл/мин) дозу следует уменьшить до 50%. Лечение Флударабелом противопоказано при клиренсе креатинина <30 мл/мин.

Побочное действие

Основным побочным действием со стороны системы кроветворения является миелосупрессия, ведущая к нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Миелосупрессия может быть выраженной, иметь кумулятивный характер и сопровождаться возникновением инфекционных осложнений. Снижение числа Т-лимфоцитов при длительном лечении ведет к увеличению риска оппортунистических инфекций, включая инфекции вследствие реактивации латентных вирусных инфекций.

Со стороны системы органов дыхания: возможны пневмонии; отмечались также случаи реакции гиперчувствительности, проявляющейся в кашле и одышке, а также в наличии интерстициальных инфильтратов.

Неврологические нарушения в случае использования рекомендованных доз Флударабела (25 мг/м2 в день в течение 5 дней) редки или обратимы. Слабость, возбуждение, обмороки наблюдались редко. Отмечались случаи поражения периферических нервов и кома.

Со стороны органов чувств: возможны нарушения зрения; в редких случаях наблюдались неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота.

Нарушения обмена: синдром быстрого разрушения опухоли, вызывающий дисфункцию почек, является довольно редким осложнением и встречается у больных с большим количеством лейкозных клеток. Первым признаком синдрома лизиса опухоли может быть острая боль и гематурия.

Возможны изменения уровней ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечены анорексия, тошнота и рвота, диарея, стоматит, в редких случаях - желудочно-кишечные кровотечения. Неблагоприятные реакции на прием препарата со стороны ЖКТ протекают в большинстве случаев в легкой форме. Введения противорвотных средств обычно не требуется. Алопеция во время лечения флударабина фосфатом возникает крайне редко.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в редких случаях сообщалось о развитии сердечной недостаточности и аритмии.

Со стороны мочеполовой системы: зарегистрированы редкие случаи геморрагических циститов.

Со стороны кожных покровов: возможна кожная сыпь. В редких случаях может развиваться токсическое поражение кожи (синдром Лайелла).

Аутоиммунные реакции. вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение тяжелых аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения и др.) во время или после лечения флударабина фосфатом.

Могут встречаться также прочие побочные эффекты, такие как лихорадка, озноб, вялость, утомляемость, слабость, периферические отеки.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата; нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); период беременности; период лактации.

Меры предосторожности

Препарат должен применяться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Флударабел должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия, и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекцией, больным старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина фосфата у болнедостаточностью не изучена.

Лечение должно проводиться под тщательным клиническим и гематологическим контролем. Так как одним из наибо лее распространенных побочных эффектов препарата является миелосупрессия. Рекомендуется периодически проводить анализ периферической крови с целью своевременного обнаружения развития у пациентов нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Пациенты, получающие лечение Флударабелом, должны также тщательно наблюдаться на предмет симптомов негематологической (прежде всего неврологической) токсичности. Необходимо контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина.

Так как флударабина фосфат может вызывать лизис опухоли уже на ранних стадиях терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

Следует проводить тщательное наблюдение больных, получающих лечение флударабина фосфатом, на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии препаратом. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

При переливании необлученной крови больным, получавшим лечение флударабина фосфатом, в ряде случаев наблюдалась реакция "трансплантат против хозяина", характеризующаяся высокой частотой смертельных исходов. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабина фосфатом, следует переливать только облученную кровь.

Препарат может оказывать эмбриотоксическое и тератогенное действие. Во время лечения препаратом, а также в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать противозачаточные средства.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Во время и после лечения препаратом следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Следует соблюдать правила использования и уничтожения цитостатических средств: соблюдать осторожность при приготовлении инфузионных растворов препарата, использовать резиновые перчатки и защитные очки, избегать вдыхания препарата; при попадании препарата на кожу эти участки необходимо вымыть водой с мылом, при попадании в глаза – тщательно промыть их большим количеством воды. Рассыпанный или оставшийся препарат должен быть уничтожен сжиганием.

Беременным женщинам работать с Флударабелом запрещается.

Содержимое открытого флакона препарата следует использовать в течение 8 ч.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Флударабел не следует применять в сочетании с 2’-дезоксикоформицином (пентостатином) вследствие возможного тяжелого поражения легких.

Терапевтическая эффективность Флударабела может быть снижена дипиридамолом и другими ингибиторами аденозинового канала.

Передозировка

Высокие дозы препарата вызывают необратимые нарушения центральной нервной системы (слепоту, кому, возможен смертельный исход), а также тяжелые формы тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение заключается в прекращении применения препарата, проведении симптоматической и поддерживающей терапии. Специфический антидот отсутствует.

Форма выпуска

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50мг.