Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Алендронат относится к бисфосфонатам - соединениям, которые, локализуясь в зонах активной резорбции кости, под остеокластами, ингибируют процесс резорбции костной ткани, обусловленный остеокластами, не оказывая прямого влияния на процесс образования новой костной ткани. Поскольку резорбция кости и появление новой костной ткани взаимосвязаны, образование кости также снижается, но в меньшей степени, чем резорбция, что приводит к прогрессирующему увеличению костной массы. Во время лечения алендронатом формируется нормальная костная ткань, в матрикс которой встраивается алендронат, оставаясь фармакологически неактивным. В терапевтических дозах алендронат не вызывает остеомаляцию.

Остеопороз у женщин в постменопаузе. Остеопороз характеризуется снижением костной массы и, вследствие этого, повышенным риском переломов, особенно позвоночника, бедра и запястья. Он встречается как у мужчин, так и у женщин, но особенно часто у женщин после менопаузы, когда скорость резорбции кости превышает скорость ее образования, что приводит к потере костной массы.

Ежедневный прием алендроната у женщин в постменопаузе вызывает биохимические изменения, свидетельствующие о дозозависимом подавлении костной резорбции, включая снижение уровня кальция в моче и маркеров распада коллагена кости (гидроксипролина, деоксипиридинолина и перекрестно-связанных N-телопептидов коллагена I типа) в моче. Эти биохимические показатели возвращаются к исходным значениям через 3 недели после отмены алендроната, несмотря на то, что препарат длительно сохраняется в костях скелета.

Длительное лечение остеопороза алендронатом снижает выведение с мочой маркеров резорбции кости деоксипиридинолина и перекрестно-связанных N-телопептидов коллагена I типа приблизительно, до уровня, наблюдаемого у здоровых женщин до наступления менопаузы. Скорость костной резорбции начинает снижаться уже на первом месяце лечения, достигает постоянного значения на 3-6 месяце терапии и сохраняется на достигнутых значениях на всем протяжении лечения алендроновой кислотой. Также отмечается снижение уровней маркеров образования кости - остеокальцина и костеспецифической щелочной фосфатазы. Подобное снижение скорости костного метаболизма происходит и при приеме алендроновой кислоты в дозе 70 мг 1 раз в неделю в течение одного года.

Лечение остеопороза

Постменопаузальный остеопороз.

Влияние на минеральную плотность костной ткани.

Алендроновая кислота у пациенток с постменопаузальным остеопорозом повышает минеральную плотность костной ткани (МПК) поясничного отдела позвоночника, шейки бедра и большого вертела бедра. Общая МПК также значительно возрастает, увеличение костной массы наблюдается уже через 3 месяца после приема препарата и продолжается в течение 3 лет. При удлинении срока приема до 5 лет МПК поясничного отдела позвоночника и большого вертела бедра продолжает увеличиваться, и дополнительный прирост в период между 3 и 5 годом терапии составляет 0,94% и 0,88%, соответственно. Таким образом, алендроновая кислота вызывает обратное развитие остеопороза. Эффективность алендроновой кислоты не зависит от возраста, расы, исходной скорости метаболизма костной ткани, функции почек и применения широкого спектра лекарственных препаратов.

Отмена алендроновой кислоты после 1-2 лет приема сопровождается постепенным возвращением интенсивности костного метаболизма к исходным значениям. Поэтому терапия алендроновой кислотой должна проводиться длительно, чтобы обеспечить постепенное увеличение костной массы.

В исследовании у женщин с постменопаузальным остеопорозом было показано, что алендроновая кислота в дозе 70 мг 1 раз в неделю терапевтически эквивалентна алендроновой кислоте в дозе 10 мг в сутки и также эффективна в снижении частоты переломов, как и алендроновая кислота 10 мг, принимаемая ежедневно. Степень увеличения МПК поясничного отдела позвоночника и других участков костного скелета сопоставима между данными терапевтическими группами.

Влияние на частоту развития переломов костей

У женщин с постменопаузальным остеопорозом при приеме алендроновой кислоты в течение 3 лет, практически в два раза снижается риск перелома позвоночника.

Фармакокинетика

Всасывание. Биодоступность алендроновой кислоты в дозе 5 - 70 мг при приеме внутрь натощак не позднее, чем за 2 часа до стандартного завтрака, составляет 0,64% у женщин и 0,6% у мужчин. При приеме алендроновой кислоты натощак за 1-1,5 часа до стандартного завтрака биодоступность снижается приблизительно на 40%. У пациентов с остеопорозом и костной болезнью Педжета алендроновая кислота эффективна при применении натощак, не позднее, чем за 30 минут до первого приема пищи или жидкости.

Биодоступность алендроновой кислоты незначительна при его назначении одновременно с приемом пищи или в течение двух часов после приема пищи. Одновременный прием с кофе или апельсиновым соком снижает биодоступность препарата приблизительно на 60%. При приеме преднизолона в дозе 20 мг 3 раза в день в течение 5 дней, не происходит клинически значимого изменения биодоступности алендроната.

Распределение. Средний объем распределения алендроната в равновесном состоянии (за исключением костной ткани) составляет, по меньшей мере, 28 л. При приеме в терапевтических дозах концентрация препарата в плазме крови незначительна (менее 5 нг/мл). Связывание алендроната с белками плазмы составляет приблизительно 78%.

Метаболизм. Нет данных о том, что алендроновая кислота подвергается метаболизму в организме человека или животных.

Выведение. После однократного внутривенного введения алендроновой кислоты, меченной атомами углерода ¹⁴С, приблизительно 50% препарата выводится с мочой в течение 72 часов; выведение меченого препарата с калом было незначительным или не определялось. После однократного внутривенного введения алендроновой кислоты в дозе 10 мг его почечный клиренс составляет 71 мл/мин. Через 6 часов после внутривенного ведения концентрация в плазме крови снижается более чем на 95%. Конечный период полувыведения превышает 10 лет, что отражает высвобождение препарата из костной ткани. Алендроновая кислота не нарушает выведение препаратов через кислотные и основные транспортные системы почек.

Несколько большее накопление препарата в костной ткани можно ожидать у пациентов с нарушением функции почек.

Показания к применению

- лечение остеопороза у женщин в постменопаузе;

- профилактика развития переломов, в том числе переломов бедра и компрессионных переломов позвоночника.

Противопоказания

- заболевания пищевода, замедляющие его опорожнение, например, стриктуры или ахалазия;

- неспособность сидеть или стоять прямо в течение 30 минут;

- гиперчувствительность к любому компоненту препарата;

- гипокальциемия.

С осторожностью

- при обострении заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, таких, как дисфагия, заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язва желудка;

- алендроновую кислоту не рекомендуется назначать пациентам с нарушенной функцией почек при КК < 35 мл/мин;

- при предрасположенности к гипокальциемии (гипопаратиреоидизм, дефицит витамина D, мальабсорбция кальция).

Способ применения и дозы

Алендроновую кислоту необходимо принимать, по крайней мере, за 30 минут до первого приема пищи, жидкости или лекарственных препаратов, запивая только простой водой. Другие напитки (включая минеральную воду), пища и некоторые лекарства могут снизить всасывание алендроновой кислоты.

Рекомендуемая доза составляет: 1 таблетка 70 мг 1 раз в неделю.

Для уменьшения риска возникновения раздражения пищевода, алендроновую кислоту следует принимать, выполняя перечисленные ниже правила:

- принимать утром сразу после подъема с постели;

- запивать полным стаканом воды для облегчения поступления таблетки в желудок;

- не разжевывать таблетки и не рассасывать их во рту из-за возможного образования язв в ротовой полости и глотке;

- пациентам не следует ложиться до первого приема пищи, который следует производить как минимум через 30 минут после приема алендроновой кислоты;

- алендроновую кислоту не следует принимать перед сном или перед подъемом с постели.

Пациентам следует принимать дополнительно препараты кальция и витамина D, если поступление этих веществ с пищей недостаточно.

Для пожилых пациентов и пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) от 35 до 60 мл/мин) коррекции доз не требуется. Алендроновую кислоту не рекомендуется назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК <35 мл/мин) в связи с отсутствием опыта применения у данных пациентов.

Побочное действие

Алендроновая кислота в целом хорошо переносится, побочные эффекты обычно легкие и не требуют отмены препарата.

В клинических исследованиях следующие побочные эффекты встречались с частотой >1%:

Желудочно-кишечный тракт: боли в животе, диспепсия, язва пищевода, дисфагия, метеоризм, запор, диарея, кислая отрыжка, тошнота, гастрит, язва желудка, в том числе язвенная болезнь желудка, осложненная кровотечением (мелена).

Опорно-двигательный аппарат: миалгия, боли в костях, суставах, мышечные судороги. Нервная система: головная боль.

В широкой клинической практике сообщалось о следующих побочных эффектах:

Желудочно-кишечный тракт: эрозии или язвы пищевода, тошнота, рвота, гастрит, мелена, эзофагит, стриктура пищевода, перфорация, язва ротоглотки, редко - язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (хотя связь с препаратом не установлена), локальный остеонекроз челюсти, ассоциированный главным образом с предшествующей экстракцией зуда и/или локальной инфекцией (включая остеомиелит), часто с медленным выздоровлением.

Опорно-двигательный аппарат: миалгия, боли в костях, боли в суставах, редко - тяжелые, припухлость суставов, низкоэнергетические переломы тела бедренной кости. Существует риск стрессовых переломов проксимальной части бедренной кости. Перелому могут предшествовать следующие симптомы: боль в области бедра, слабость или дискомфорт.

Кожные реакции редко: кожная сыпь, эритема.

Организм в целом: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и редко - ангионевротический отек, преходящие симптомы реакции острой фазы в начале лечения (миалгия, недомогание, астения, редко - лихорадка), гипокальциемия. Редко - периферические отеки.

Кожные реакции: сыпь, фотосенсибилизация, зуд, алопеция, редко - тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Органы чувств: редко - увеит, склерит, эписклерит.

Нервная система: головокружение, системное головокружение, нарушение вкусовых ощущений.

Лабораторные показатели

Снижение уровня кальция и фосфатов в сыворотке крови (обычно легкое, бессимптомное и транзиторное) на 18% и 10%, соответственно.

Передозировка

Симптомы: гипокальциемия, гипофосфатемия, нежелательные явления со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, включая расстройство желудка, изжогу, эзофагит, гастрит, язвы желудка и пищевода.

Лечение: специфическая информация отсутствует. Пациенту следует принять молоко или антациды для связывания алендроната. Для предотвращения раздражения пищевода не следует вызывать рвоту. Пациенты должны сохранять вертикальное положение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Всасывание алендроновой кислоты может нарушаться, если препарат принимается одновременно с препаратами кальция, антацидами и другими пероральными препаратами. В связи с этим интервал между приемом алендроната и другими лекарственными препаратами, принимаемыми внутрь, должен составлять не менее 30 минут.

При совместном использовании алендроновой кислоты с гормонозаместительной терапией (эстроген ± прогестин) безопасность и переносимость комбинированной терапии соответствуют таковым при применении каждого из этих препаратов в отдельности.

В клинических исследованиях алендроновой кислоты у мужчин, женщин в постменопаузе и пациентов, принимающих глюкокортикостероиды, не были выявлены клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияющие на связывание с белками, почечной экскреции и метаболизма. Частота нежелательных явлений со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта увеличивается при сочетании алендроновой кислоты в дозе более 10 мг в сутки с препаратами, содержащими ацетилсалициловую кислоту. Однако данный эффект не наблюдался при приеме алендроновой кислоты в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

Особые указания

Алендроновая кислота, как и другие бисфосфонаты, может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

У пациентов, получающих лечение алендронатом, отмечаются такие побочные реакции, как эзофагит, язва пищевода и эрозия пищевода, изредка приводящие к возникновению стриктур или перфорации пищевода. В некоторых случаях данные нежелательные явления могут быть тяжелыми или требовать госпитализации. В связи с этим, врачи должны быть особенно внимательны к любым признакам или симптомам, указывающим на возможные нарушения со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием алендроновой кислоты и обратиться к врачу в случае появления у них дисфагии, боли при глотании или за грудиной, появлении или усилении изжоги.

Риск возникновения тяжелых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у пациентов, которые нарушают рекомендации по приему препарата и/или продолжают принимать его при появлении симптомов раздражения пищевода. Особенно важно, чтобы пациент имел рекомендации по приему препарата, понимал их и был информирован, что риск развития поражения пищевода возрастает в случае невыполнения данных рекомендаций.

Известны редкие случаи развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжелой и осложненной. Однако в данных случаях причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена.

Алендроновую кислоту следует назначать с осторожностью пациентам с обострениями заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такими, как дисфагия, заболевания пищевода, гастрит, дуоденит и язвы из-за возможного раздражающего действия алендроновой кислоты на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта и ухудшением течения основного заболевания.

Известны случаи появления локального остеонекроза челюсти (ОНЧ), ассоциированного главным образом с предшествующей экстракцией зуба и/или локальной инфекцией (включая остеомиелит), часто с медленным выздоровлением. В большинстве случаев ОНЧ на фоне приема бисфосфонатов возникает у онкологических пациентов, получающих бисфосфонаты внутривенно. Известные факторы риска ОНЧ включают онкологическое заболевание, сопутствующую терапию (например, химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды), плохую гигиену полости рта и сопутствующие патологии (например, заболевания периодонта и/или другие заболевания зубов, анемия, коагулопатия, инфекция) и курение. Пациентам, у которых развивается ОНЧ, должна быть оказана специализированная медицинская помощь челюстно-лицевым хирургом, а вопрос об отмене терапии бисфосфонатами должен быть рассмотрен исходя из индивидуальной оценки соотношения риск/польза. Стоматологическое хирургическое вмешательство может привести к ухудшению состояния.

Тактика лечения каждого пациента, которому требуется инвазивное стоматологическое вмешательство (например, удаление зуба, имплантация), включая терапию бисфосфонатами, должна основываться на клиническом суждении лечащего врача и/или челюстно-лицевого хирурга и индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Сообщалось о возникновении болей в костях, суставах и/или мышах у пациентов, получающих бифосфонаты. Эти симптомы редко носят тяжелый характер и/или приводят к потере трудоспособности. Время до появления симптомов варьирует от одного дня до нескольких месяцев от начала терапии.

У большинства пациентов после прекращения терапии симптомы отступают, но у некоторых пациентов появляются вновь после возобновления приема того же препарата или другого бифосфоната.

Сообщалось о возникновении патологических (т.е. при воздействии незначительной силы или самопроизвольных) подвертельных переломов или переломов проксимальных отделов диафиза бедренной кости у небольшого количества пациентов, длительно принимающих бисфосфонаты (в большинстве случаев длительность приема алендроната составляла от 18 месяцев до 10 лет). Некоторые из переломов относились к категории стрессовых (также известны под названиями нагрузочный перелом, маршевый перелом, перелом Дойчлендера), возникающих в отсутствие травмы. Некоторые пациенты за недели или месяцы до возникновения полного перелома испытывали продромальные боли в пораженной области, часто связанные с характерной рентгенологической картиной стрессового перелома. Переломы зачастую были двусторонними, в связи с чем у пациентов с переломом бедренной кости на фоне бифосфонатов необходимо проводить обследование контралатеральной бедренной кости. Данные переломы характеризовались плохим срастанием. Количество сообщений было очень небольшим, кроме того, стрессовые переломы со сходными клиническими особенностями возникают у пациентов, не принимающих бифосфонаты. Пациентов со стрессовыми переломами необходимо обследовать с оценкой известных причин и факторов риска (например, дефицит витамина D, нарушение всасывании, применение кортикостероидов, стрессовый перелом в анамнезе, артрит или перелом нижней конечности, чрезмерные или увеличенные нагрузки, сахарный диабет, хронический алкоголизм) и предоставить им надлежащую ортопедическую помощь. До получения результатов обследования следует рассмотреть вопрос о приостановке приема бифосфонатов у пациентов со стрессовыми переломами, исходя из оценки соотношения риск/польза в каждом конкретном случае.

Пациентов следует предупредить, что при случайном пропуске приема препарата алендроновая кислота 1 раз в неделю, они должны принять 1 таблетку утром ближайшего дня. Не следует принимать две дозы в один день, но в последующем надо вернуться к приему препарата 1 раз в неделю в тот день недели, который был выбран в начале лечения.

Алендроновая кислота не рекомендуется пациентам с КК <35 мл/мин.

Следует принимать во внимание и другие причины остеопороза, помимо дефицита эстрогенов, возраста и использования глюкокортикостероидов.

При наличии гипокальциемии уровень кальция в крови необходимо нормализовать до начала лечения алендроновой кислотой. Другие нарушения минерального обмена (например, дефицит витамина D) также должны быть устранены. У пациентов с данными нарушениями необходимо наблюдать за содержанием кальция в крови и симптомами гипокальциемии.

Поскольку алендроновая кислота увеличивает содержание минеральных веществ в костях, может наблюдаться небольшое бессимптомное снижение уровня кальция и фосфатов в сыворотке крови, особенно при костной болезни Педжета, с исходно значительно повышенной скоростью метаболизма костной ткани, а также у пациентов, получающих глюкокортикостероиды, у которых всасывание кальция может быть уменьшено. Особенно важно обеспечить адекватное поступление в организм кальция и витамина D у этих пациентов.

В редких случаях гипокальциемия может быть тяжелой, обычно у пациентов с предрасположенностью к этому осложнению (гипопаратиреоидизм, дефицит витамина D, мальабсорбция кальция).

Применение в период беременности н грудного вскармливания

Алендроновую кислоту не следует применять женщинам при беременности и лактации.

Детский возраст

Исследования алендроновой кислоты у детей не проводились, поэтому препарат не следует применять в детском возрасте.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению потенциально опасными механизмами

Нет данных о том, что алендроновая кислота влияет на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 4 таблетки в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. Одну контурную упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпуск из аптек

По рецепту врача.